近日FDA发布化学表征指南文件草稿版，旨在给FDA审核官员提供框架性指导，规范化相关测试，确保化学表征的一致性和可靠性。

自2017年以来，器械同行很明显感觉到FDA以及CMDE越来越重视化学表征，对化学表征的要求也越来越高。企业也应当对此有足够的认知和了解。

本文将简要阐述医疗器械化学表征的具体的过程，包括目的和意义，何时做、怎么做，希望对刚入门的注册、研发朋友有一定的帮助。这部分内容主要体现在在part1、part2、part3，属于知识层面的复盘。

01 化学表征的目的和意义

不同的医疗器械按照ISO10993-1进行生物学风险评价，可以得到具体的生物学评价终点，有的生物学测试周期非常长。

化学表征主要在做生物学试验前，通过化学分析确定未知可沥滤物或已知可沥滤物，结合毒理学评估部分生物学终点，减少生物学测试的时间，例如可豁免急毒、亚急、亚慢、慢毒、基因毒、致癌、生殖毒性测试。同时化学表征也减少了动物试验的数量，保护了动物福利。

化学表征可以是以评价的方式（材料搜集、文献综述）或者以测试的方式来证明化学物质（可沥滤物）的安全性。

除了ISO10993-18意外，部分高风险器械的专标里面有提到化学标准的要求，例如呼吸气路器械(ISO8562)、眼科器械（ISO11979-5）等。

和化学表征相关的标准如下：

• GB/T 16886.1-2022, 医疗器械生物学评价-第1部分：风险管理过程中的评价与试验

• GB/T 16886.12-2017, 医疗器械生物学评价-第12部分：样品制备与参照材料

• GB/T 16886.18-2022, 医疗器械生物学评价-第18部分：风险管理过程中医疗器械材料的化学表征

• 医疗器械未知可沥滤物评价方法建立及表征技术审查指导原则（征求意见稿）

• YY/T 1815-2022, 医疗器械生物学评价-应用毒理学关注阈值（TTC）评定医疗器械组分的生物相容性

• ISO 10993-1: 2018, Biological evaluation of medical devices – Part 1: Evaluation and testing within a risk management process

• ISO 10993-12: 2012, Biological evaluation of medical devices – Part 12: Sample preparation and reference materials

• ISO 10993-18: 2020, Biological evaluation of medical devices – Part 18: Chemical characterization of medical device materials within a risk management process

• ISO/TS 21726: 2019, Biological evaluation of medical devices- application of the threshold of toxicological concern (TTC) for assessing biocompatibility of medical device constituents

• ICH Q3D 元素杂质指导原则

02 何时要做化学表征？

做一次化学表征和毒理的价格比一般的生物学都要高，头部检测机构价格在15-30w不等，对于普通企业来说算是比较贵的测试报告。

什么情况下要花这个钱去做化学表征呢？参照ISO10993-1生物学评价的内容，企业如果需要评价系统性的毒理风险，例如全身毒性、致癌、生殖毒性等，则可考虑化学表征的形式，豁免这些测试。化学表征包括等同性评估、以及实际的化学表征测试。

在ISO10993-18标准中，给出了化学表征成分分析流程图。从图中可以看出，搜集完材料的信息后（添加剂、助剂、交联剂、生产制造过程带来的残留等），如果发现器械的构造、组成和临床应用甚至生产制造过程和已上市器械相同，则可直接结束流程，完成等同评价，无需进行化学表征测试。

现实情况可能是拟注册产品和已上市产品的材料、加工工艺等或多或少有些差异，则需要按照流程图进行风险评估，说明产品的材料的临床应用史，加工过程使用的助剂等的安全性，另外综合产品的生物学试验、文献数据等综合评价确定worse-case情况下的化学释放，如果风险可接受，则也可得出等同性结论。

如果风险不可接受，则考虑额外的可浸提物研究测试来证明等同性。

当然，具体还要要看审评机构的审评尺度，有的审评员可能比较严格，当材料或者产品制造过程有差异时，可能就是要求做已知可沥滤物，有的要求已知和未知都要考虑。

另外从产品的角度考虑，有人认为植入产品一定需要化学表征，其他产品如果有接触血液、输注类的产品、体外循环的产品，可能都要考虑化学表征。

如果拟注册产品材料创新、又是较高风险的产品，又想豁免部分生物学终点，那基本是需要做化学表征测试了。

03 化学表征如何开展

•  信息搜集

• 产品的浸提

浸提介质：一般浸提的介质有极性、半极性和非极性溶剂。极性溶剂一般是纯化水，半极性溶剂乙醇或异丙醇，非极性溶剂如正己烷。

浸提时间和温度：浸提温度一般有37℃（模拟人体温度）72h、50℃ 72h（高于人体温度的加严浸提）、72℃ 24h，121℃ 1h。浸提温度不得对产品结构产生破坏进而溶胀。可通过DSC测试确定产品的耐受温度。另外，对于气相顶空进样，高温会导致物质挥发，应采用37℃浸提。

浸提次数：一般要求具有重复的浸提3次。

浸提比例：浸提可按照重量浸提法和表面积浸提法。重量浸提法例如0.1g/ml或0.2g/ml。表面积浸提按照3cm²/ml或6 cm²/ml。

浸提方式：浸提有模拟浸提（模拟人体环境）、加严浸提、和极限浸提。对于长期植入产品，使用极限浸提，当产品耐受高温时，浸提温度高于临床使用的温度。

•  阈值AET和元素限量

AET为分析评估阈值，是基于DBT(剂量阈值)、器械数量、不确定度等而计算出的数据，高于该阈值则应当报告化合物实际数值，低于该剂量则证明物质的毒理风险可接受，可不报告。

DBT值可以参考如下图进行设置（ISO/TS 21726）。在进行化学分析时，定量限（LOQ）应小于AET值。

对于顶空分析，AET分析较为复杂，受到的影响因素很多，不确定性很大，因此通常可使用保守的信噪比大于10的图谱峰进行鉴定。

对于元素杂质的限量，参考ICH Q3D元素的每日允许限量（PDE），结合器械使用个数和浸提体积，计算元素限量（AL）。

• 定量分析测试（全扫）

常见的定量测试主要包括气相质谱联用GS-MC、液相色谱联用HPLC-MS以及ICP-MS(分析不挥发物)。一般高于AET值的需要报告定量结果。测试前确保系统适应性以及方法学验证符合要求，方法学包括精密度定量限、检测限、RSD%、回收率、线性等。

04 化学表征问题探讨

4.1 化学五项和化学表征的关系的思考？

医疗器械的化学五项包括紫外吸收、还原物质、蒸发残渣、酸碱度、重金属含量。化学五项也是一个小的化学表征测试, 是一种非特异性的分析方法。例如紫外吸收是确定浸提后器械有机化合物的紫外吸收含量，通常确认250-320nm紫外吸收含量，250-320nm紫外波段有吸收的一般是芳香族化合物，例如酚类等化合物。还原物质是评价材料易氧化物含量，在高分子材料中如果有未反应的单体、添加剂或助剂等，在测试过程中则会被还原。蒸发残渣是评价产品中无机物含量的一种评价方式。当材料有化学物质浸出后，酸碱度也可能会受影响，因此酸碱度测试也是一种评价材料中化学成分的方式。重金属评价和化学表征的元素分析类似。浸提溶剂4.2和浸提比例的选择？

对于长期植入产品来说，化学表征的浸提一般需要3种浸提溶剂，极性、中等极性、非极性。对于一般短期接触产品，考虑极性和非极性溶剂。FDA一般推荐使用更严格的比表面积法进行浸提，小于0.5mm的按照6cm²/ml比例浸提，大于0.5mm的按照3cm²/ml浸提比例。

4.3 只做未知可沥滤物可以吗？什么情况下需要考虑已知可沥滤物？关于这个问题，FDA最新化学表征指南有一段是这样描述的：

今后可能已知和未知可沥滤物都需要做。即便企业内部做了已知可沥滤物测试，但是问题是企业并没有进行专业的毒理学评估专家，这可能是一个问题。

05 化学表征常见的发补

缺失化学表征报告问题

发补内容：产品未长期植入物，未考虑化学表征，以证明器械的长期植入的安全性。

正如part2部分所述，当无法证明和上市产品材料完全相同的情况下，可能会被要求补充化学表征的报告。

• 浸提液的颗粒问题

发补内容：与空白对照相比，浸提液中发现有颗粒、请提供颗粒物质的来源和分析。这是发补常见的问题，可能是测试过程也有可能是厂家产品里面带的物质，需要提供分析报告。

• 浸提条件

发补内容：产品能够进行湿热灭菌，耐高温，浸提条件选择37℃，72h，请提供合理依据。

这也是常见的发补内容，如果产品能够耐高温，又是长期植入产品，建议使用50℃ 72h浸提。

• 浸提液的选择
  

发补内容：提供浸提液选择的依据。

按照ISO10993-18, 常见的浸提液有正己烷（非极性）、乙醇（半极性）、以及纯化水（极性）。关于浸提液，在FDA指南附录IX中提到要用纯的乙醇作为浸提液，不能用50%乙醇等作为浸提液。当浸提液超出ISO10993-18提到的浸提液时，应当说明理由。例如某些产品不适合乙醇或正己烷浸提，浸提后导致产品结构有损坏，则考虑其他的极性或非极性浸提液。

• 典型性规格选取

发补内容：考虑典型性规格是否具有代表性，研究不同规格的表面积？ 

典型性规格应当选取比表面积最大的规格。