前言：在开发液质方法时，你是否遇到过这样的怪事：化合物明明带正电荷，但在酸性流动相里响应极低，甚至怎么加电压也顶不上去？或者峰形像个“老太太”，拖尾拖到天荒地老？

作为大同行，我想告诉你：流动相添加剂不只是为了调节 pH，它更是一场关于“离子化效率”的生死博弈。

一、 0.1% FA 不是万能钥匙

我们默认使用 0.1% 甲酸，是因为它能提供充足的质子H+，促进正离子模式下的离子化。

但它有两个致命弱点：加钠/加钾峰的“幕后推手”： 很多偏中性的化合物（如甾体、大环内酯类）在纯酸性条件下，更倾向于加钠[M+Na]或加钾[M+K]。这些峰不稳定，碰撞池里很难打碎，直接导致 MRM 灵敏度雪崩。

响应抑制： 过量的甲酸根离子在离子源内可能产生电荷竞争，反而抑制了目标分子的质子化。

二、 建议策略：引入“铵盐”的降维打击

当你发现 0.1% FA 响应不佳时，请果断尝试 甲酸铵（Ammonium Formate） 或 乙酸铵（Ammonium Acetate）。

1. 强行重组：用 [M+NH_4] 替换 [M+Na]，如果你发现化合物加钠严重，最好的办法不是去钠（这很难），而是“投喂”更多的铵根离子。

操作： 在流动相中加入 2-5 mM 的甲酸铵。原理： 过量的 NH_4会抢占电荷位点，形成统一、稳定的 [M+NH_4] 峰。

但，铵根离子在碰撞室里极易脱落（失去 17 Da），从而产生极强的碎片信号。请注意相关参数优化。

2. “扫帚”效应：解决碱性化合物拖尾碱性药物

在 C18 柱上常因为与残留的硅羟基作用而拖尾。专家建议： 铵盐中的NH_4具有类似于离子对试剂的作用，能有效屏蔽硅羟基，让峰形瞬间变得“尖锐”。峰面积不变，峰高提 5 倍，信噪比自然翻倍。

三、 pH 的“反向思维”

电离这是液质圈的一个高阶知识点：为什么有些碱性化合物在碱性流动相下，正离子响应反而更高？

传统理论认为：正离子模式要用酸。但实战发现：很多碱性分子在 pH 9-10（用氨水或碳酸氢铵调节）的条件下，灵敏度比 pH 3 时高出数倍。

可能机制： 在碱性条件下，分子以电中性形式存在，更有利于进入气相液滴表面。在溶剂蒸发瞬间，它再捕获电荷。

额外福利： 碱性条件下，碱性药物在反相柱上的保留更强，可以耐受更高比例的有机相洗脱，进一步提升雾化效率。

四、 避坑指南：添加剂的“浓度陷阱”

很多同学觉得“灵敏度不够，浓度来凑”，把缓冲盐加到 20-50 mM。这是大忌！

离子源污染： 高盐会导致离子源喷嘴结晶，进样 100 针后灵敏度直线下降。

信号抑制： 盐浓度超过 10 mM 后，需关注离子抑制效应，可能负面作用会超过其带来的峰形收益。

推荐准则： 能用 2 mM 解决问题，绝不用 5 mM。

五、 总结：你的Checklist

下次遇到灵敏度瓶颈，请按此顺序实验：Step 1： 0.1% FA（基准）。

Step 2： 2-5 mM 甲酸铵 + 0.1% 甲酸（解决加钠峰和拖尾）。

Step 3：拿掉甲酸，只用缓冲盐。

Step 4： 0.05% 氨水 或 5 mM 碳酸氢铵（尝试碱性条件正离子模式）。 

液质开发没有标准答案，只有分子的“性情倾向”。 掌握了添加剂的底层逻辑，你就能在面对复杂基质时游刃有余。