摘要：药物中N-亚硝胺杂质的检测以及最近出现的亚硝胺类原料药相关杂质（NDSRIs）给药品制造商和监管机构都带来了巨大挑战。NDSRIs主要与药品中发生的反应有关，这带来了特殊的复杂性。本文将探讨围绕这些杂质形成的现有技术知识，包括风险因素、反应条件和潜在的控制策略。对这些领域的科学理解仍在不断发展，我们将既强调已取得的科学进展，也会讨论在机理知识方面仍然存在的重大差距。这些差距使得准确预测NDSRI的形成极具挑战性。制药行业应继续致力于潜在的控制策略研究并积累更多科学数据，以解决机理方面的空白。监管指南和政策将继续推进，并根据科学理解的进一步变化进行调整。

关键词：N-亚硝胺；致突变性杂质；亚硝胺类药物相关杂质（NDSRIs）

1、引言

N-亚硝胺是一类包含高毒性诱变物质的有机杂质，被归类为可能的人类致癌物[1]。过去曾有关于药物中亚硝胺杂质的零星报告[2]，然而 2018年6月，某制造商缬沙坦原料药中检测出N-亚硝基二甲胺（NDMA）的报告引发了一系列监管行动，包括市场召回和欧盟根据 2001/83/EC 指令第31条启动的提交程序^[3]。基于相似的结构特征和合成工艺，该科学审查随后扩展到存在产生亚硝胺杂质的类似风险的 “沙坦” 类其他原料药。除NDMA外，随后在某些沙坦类药物中发现了N-亚硝基二乙胺（NDEA）。该科学审查的结果要求沙坦类药物的上市许可持有人（MAHs）在其放行标准中对NDMA和NDEA执行严格的控制限度。

2019年9月，继有报告显示雷尼替丁片剂中NDMA含量超过可接受限度后，欧盟对含雷尼替丁药物的安全性启动了第二次第31条提交程序[4]。该提交程序的结论是，用于治疗胃灼热和胃溃疡的雷尼替丁药物应暂停使用，直至上市许可持有人（MAHs）能够证明 NDMA 水平在整个规定货架期内可控制在可接受范围，且摄入后体内不会进一步形成 NDMA^[5]。后续研究表明，雷尼替丁的NDMA形成的根本原因是雷尼替丁分子间降解的结果，且无需任何外源性亚硝酸盐参与^[6]。

鉴于这些报告，并考虑到已识别的根本原因可能适用于其他药物，各方决定对药品中的N-亚硝胺杂质开展更全面的审查。因此欧盟药品监管机构对N-亚硝胺杂质进行了科学评估（第5（3）条意见^[7]），并审议了以下方面：

lN-亚硝胺形成的根本原因及缓解措施

l每日摄入量可接受限度（AIs）的定义方法学

l检测和定量N-亚硝胺类杂质的分析方法要求

l暴露于含N-亚硝胺杂质药物的患者风险

l上市许可人（MAHs ）评估药品中N-亚硝胺存在风险及受影响产品范围的必要性

l开展进一步非临床于临床研究的必要性

该评估在已知及疑似根本原因、分析方法要求、限度设定方法学，以及开展进一步流行病学研究的必要性等方面得出了一系列结论。截至当时，药品中大多数N-亚硝胺杂质源于活性物质的生产工艺^[8]。结果，这些结论关注于，如何基于已公布限度且毒理学数据充分的高活性小分子N-亚硝胺类杂质（如NDMA和NDEA）进行管理。然而，基于辅料、水和包装组件中可能存在亚硝化剂，药品中N-亚硝胺形成的可能性仍被强调。

这引出了一系列针对药品中N-亚硝胺杂质的处理建议，包括：

l尽可能降低N-亚硝胺类杂质存在的必要性

l为活性物质及药品建立适当控制策略的必要性

l上市许可人（MAHs）对其产品中N-亚硝胺的存在进行风险评估，并在识别出风险时开展验证性检测的必要性

l原则上需根据已公布限度为药品中检出的N-亚硝胺设定质量标准限度的必要性

l分析方法开发的考量因素及灵敏度要求

l当同一产品中存在多种N-亚硝胺杂质时的控制策略

l针对毒性数据不足的新型N-亚硝胺设定限度的方法学，包括建立18ng/天的特定限度

l用于治疗晚期癌症或活性物质在治疗浓度下本身具有基因毒性的药物的例外情况

l对于含N-亚硝胺杂质超过可接受摄入量，但仍具有正向 获益/风险 比的产品，例外且临时使用较高限度的情况

l开展进一步流行病的必要性

本文聚焦于与药品中N-亚硝胺形成风险因素相关的科学认知，包括自第5（3）条意见^[7]结论发补以来的进展，并强调需要进一步开展科学调查的领域。

2、N-亚硝胺形成的风险因素

在N-亚硝胺形成的最常见途径中，需要三个因素（见图1）：

1. 亚硝胺的存在；

2. 亚硝化试剂的存在；

3. 有利于N-亚硝胺形成的条件

移除这些因素中的任何一个，均可以降低N-亚硝胺形成的风险。

图1 、原料药及制剂中N-亚硝胺形成的条件

原料药和制剂中N-亚硝胺形成的3个风险必要因素

2.1 在原料药（活性物质）生产过程中降低风险

在原料药生产工艺中，根据各因素的来源，有多种方法可实现这一点。例如，若胺源来自溶剂（如 N,N -二甲基甲酰胺、N,N -二甲基乙酰胺、N -甲基吡咯烷酮）或胺类碱（如三乙胺、二异丙基乙基胺），则更换为不含胺的溶剂 和/或 碱即可消除胺源^[9]。

迄今为止，在大多数情况下，原料药中N -亚硝胺杂质的形成，是由于在使用胺源的同一合成步骤中，或在靠近胺源的步骤中使用了化学计量的亚硝化试剂。通常可以考虑使用替代试剂来完成相同的转化。或者改变合成步骤的顺序，在工艺早期使用亚硝化试剂，这样如果这些杂质形成，就有更多机会通过标准纯化操作来清除它们^[10]。由于部分 N-亚硝胺具有两亲性（亲水性和疏水性），因此在一定程度上可同时溶于水相和有机相^[11]，目前欧盟监管机构要求提供清洗研究的批次数据，以证明N-亚硝胺杂质的有效去除，从而落实 ICH M7 中控制方案的应用^[12]。

亚硝酸钠有时被用作淬灭剂，以去除其他反应性物质（如叠氮化物）。在将反应性物质与原料药或前体中间体分离后再进行此类操作，是避免亚硝化试剂 或 N-亚硝胺带入原料药的另一策略^[9]。

最后，可修改合成转化的反应条件，使其不利于N-亚硝胺的生成。需注意的是，通常在水介质中，弱酸性条件会加快亚硝化反应速率^{[13] [14]}。

总体而言，在原料药生产工艺中，存在多种潜在的有效方法来避免 N-亚硝胺的形成，或清除生成的亚硝胺杂质，前提是在研发阶段充分考虑相关风险并采取适当的缓解措施。

2.2 在药品（制剂）中的风险因素

自2020年以来，已有越来越多的报告显示，在许多药品制剂中出现了与原料药自身结构相关的、结构更为复杂的N-亚硝胺。这些物质通常被称为 “亚硝胺类原料药相关杂质”（NDRSIs），且普遍由原料药中存在的胺基部分发生亚硝化反应形成。迄今为止，仲胺官能团似乎最易形成相应的 N-亚硝胺。然而，叔胺的推测性脱烷基化亚硝化反应，或仲胺杂质及降解产物的亚硝化反应（如叔酰胺水解产生的仲胺）也有观察到。制药行业的调查显示，这些NDSRIs主要通过与辅料中痕量亚硝酸盐的反应形成，但目前发现其形成机制复杂，往往涉及多因素共同作用。此外，在药品保质期内也观察到NDSRIs的含量增加^[15-19]。

在药品制剂中控制NDSRIs（亚硝胺类原料药相关杂质）的形成面临诸多挑战，且解决该问题的可选方案比原料药生产更为有限，原因如下：

l由于易受影响的胺基是原料药的固有（且至关重要）组成部分，从定义上来说，与这类结构基序存在相关的风险是无法解决的。

l在药品制剂生产过程中，亚硝化物种的确切性质、浓度及其来源并非在所有情况下都明确。

l对于NDSRIs的生成机制和条件仍缺乏足够的认知。

l在不影响产品的前提下，修改生产工艺操作的空间有限；通常而言，关于药品制剂工艺修改（如调整温度、湿度、混合时间等参数）对亚硝胺形成的影响，目前几乎没有确凿的认知。

llNDSRIs无法通过药品制剂的纯化操作去除。

最后，由于缺乏关于复杂N-亚硝胺的可靠毒理学数据，NDSRIs的风险管理变得极为复杂。这种情况与原料药生产过程N-亚硝胺的控制形成对比 —— 后者通常为结构简单的小分子（如 NDMA），且有可靠的毒理学数据可用于推导限值。尽管 NDSRIs 的毒理学方面不在本综述范围内，但一系列研究已表明，某些结构相对复杂的 N-亚硝胺具有致突变性和基因毒性^[20]。基于（定量）构效关系[（Q）SAR] 评估和类推，一些复杂N-亚硝胺被认为是高活性诱变剂/致癌物^[21]，而另一些则被认为不具有致突变性^[22]。在缺乏可靠科学信息的情况下，为NDSRIs设定限值仍是一项巨大挑战^[21]。

3、原料药中易亚硝化的胺基：与NDSRIs的关联性

原料药生产过程中易导致N-亚硝胺生成的结构特征已为人熟知，且此前已有大量讨论^{[13,15,23,24]}。相比之下，关于药品制剂生产过程中NDSRIs生成的报道要少得多。最近 Moser 等人的研究在很大程度上填补了这些科学空白，尽管该研究聚焦于模型化合物（见图 2）和配方，而非实际药品^[25]。得到主要结论是，在溶液相中观察到的趋势在固相化学中同样适用：

1.芳香族（即碱性较弱的）仲胺（ArAlkNH）比脂肪族衍生物（Alk^₁Alk^₂NH）的亚硝化反应速率更快。

2. 叔胺的亚硝化风险显著低于仲胺（反应活性通常低2个数量级），但存在例外情况——胺基上含两个小体积脂肪族取代基的结构[如R-NMe₂（N-二甲基胺）]仍可能存在问题，尤其是当R 基团带有促进R−N键断裂的结构特征时，例如相邻的富电子杂芳环取代基。

3. 质子化胺（R^₁R^₂NH₂⁺）的反应活性显著高于游离胺碱。

图2、用于研究药品制剂生产中NDSRIs生成的模型胺类

尽管（1）和（2）中的风险与原料药的分子结构本质相关，但原则上（3）中的风险可通过替代配方缓解。事实上，溶液相研究表明，游离胺碱与无机亚硝酸盐的亚硝化反应速率，与相应的质子化胺相比要慢得多（因为通常需要酸性条件才能从NO₂⁻生成活性亚硝化物，如N₂O₃）^[14]。此外，降低中性分子的水溶性，有望降低湿法制粒生产的固体制剂在储存期间的亚硝化风险（另见第 5 节讨论）。另外，卤化物介导的亚硝化路径（如通过反应性亚硝酰卤）在以卤化物为抗衡离子的产品中可能有效，但（采用游离胺碱后）该路径将不再可行^[14]。另一方面，游离胺碱的结晶度通常低于其相应的盐，这通常会增加固态反应的可能性。已有文献报道了游离胺碱原料药^[28]或模型游离胺碱^[25]中生成复杂N-亚硝胺的实例。

4、辅料作为NDSRIs生成的风险因素

4.1 辅料中易亚硝化的胺基

尽管这种情况相对少见，但部分辅料可能在混合体系中引入可亚硝化的胺类：例如 L-脯氨酸、 N-甲基葡糖胺、EDTA、三乙醇胺；以三乙醇胺为例，已知该辅料确实含有亚硝胺杂质N-亚硝基二乙醇胺（NDELA），欧洲药典在 trolamine（三乙醇胺）专论中为其设定了24 ppb的限值^[29]；欧盟监管机构近期公布了NDELA的可接受摄入限值（AI）为 1900 ng/天，这使得该杂质可独立于相关药物的配方组成或最大日剂量（MDD）进行更有效的控制^[21]。在此我们借机指出，通常而言，像NDELA这类可离子化或高极性的亚硝胺，其致癌性低于非极性类似物（参考N-亚硝基二乙胺（NDEA）的 AI 为26.5 ng/天），这可能是由于它们具有更高的水溶性，从而排泄速率更快^[30]。

对于含有可亚硝化胺基辅料的情况，风险评估相对直接，这得益于从首批原料药亚硝胺污染事件中吸取的经验教训（该杂质可在辅料生产的溶液阶段相应地进行控制）^[9,15,24]。

4.2 辅料中的亚硝化试剂

在药品生产过程中，生成N-亚硝胺的最常见的明显诱因是辅料中作为痕量杂质存在的无机亚硝酸盐，这一特定情况应重点关注。了解辅料中痕量亚硝酸盐（通常为百万分比浓度水平）的存在是一个复杂的问题。由于这一问题的重要性直到最近才得到认可，因此可用的分析数据很少。辅料生产行业呈现多元化特点，这导致不同生产商之间存在巨大差异^[31]。此外，经常观察到单个生产商的批次间差异相对较大^[31]。值得注意的是，目前在限制辅料中亚硝酸盐的存在方面没有法规要求，因为直到最近，这一点才被认为会对药品质量产生影响。

据我们所知，在沙坦类药物事件之前，仅有一篇报告描述了药物与辅料中亚硝化污染物的相互作用^[32]。在过去几年中，该领域已开展了进一步研究。例如，在分析技术发展方面，已出现可检测极低水平（ppb级）亚硝酸盐的手段^[33]。一个名为Lhasa的组织利用多家制药公司联盟提供的信息，创建了一个辅料亚硝酸盐数据库^[34]，其数据量和使用率^[35]正稳步增长（最新版本 2023.1.0 涵盖了92种辅料）。一些药品生产商、上市许可持有人和辅料供应商之间的合作，使人们对各种辅料的亚硝酸盐含量有了更深入的了解^[31]。

因此，尽管仍存在许多未知因素，但 2023 年的情况已大幅改善，尤其是随着亚硝酸盐数据库的出现。例如，该数据库可用于识别最相关的药用辅料；虽然辅料行业存在极大的多样性，辅料类别繁多（每类都有大量代表性物料，且结构通常差异很大），但在药品生产中最常见的辅料（尤其是片剂和胶囊等常见固体口服剂型中）数量仅约 15-20 种。这使得重点领域得以显著简化。在固体剂型中，作为 稀释剂/填充剂 的辅料通常是亚硝酸盐的最重要来源，因为它们往往在药品组成中占最大成分；事实上，根据 Boetzel 等人的研究，它们几乎始终是唯一的相关来源（见图表 1）^[35]。这一观察结果在二甲双胍的案例研究中得到了实验验证：在辅料中亚硝酸盐浓度相似的情况下，基于羟丙甲纤维素（HPMC）的配方（约 25 wt% HPMC）会生成 N-亚硝基二甲胺（NDMA），而不含 HPMC 但含硬脂酸镁（含量 < 1 wt%）的片剂则不会^[36]。这一发现是另一个重要的简化措施，也是制定有效缓解策略以防止NDSRI形成的有价值的参考。

图表1 药用辅料中的亚硝酸盐含量。（A）按辅料分类的亚硝酸盐浓度。（B）基于典型最大辅料负载量估算的亚硝酸盐贡献量。转载已获参考文献^[35]（Boetzel,R.; Schlingemann,J.;Hickert,S.;Korn,C.; Kocks, G.; Luck, B.; Blom, G.; Harrison, M.; François, M.; Allain, L.; Wu, Y.; Bousraf, Y. 亚硝酸盐辅料数据库：支持药品N-亚硝胺风险评估的有用工具。《药物科学杂志》2022. DOI: 10.1016/j.xphs.2022.04.016）许可。版权所有（2022）爱思唯尔（文章遵循知识共享署名-非商业性使用-禁止演绎许可协议，https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0）。

Lhasa数据库提供的另一个重要启示是，不同辅料、生产商甚至不同批次之间的亚硝酸盐 水平/范围 几乎没有统一性。通常，该范围跨度超过一个数量级，例如在羟丙甲纤维素（HPMC）的案例中甚至达到两个数量级^[35]。值得注意的是，除少数例外（如交联聚维酮和硬脂酸镁），辅料中报告的大多数亚硝酸盐水平不超过 1-2 ppm。此外，根据辅料功能的常规范围计算，典型固体剂型中的平均亚硝酸盐含量也约为 1 ppm。有趣的是（也很幸运的是），通常亚硝酸盐浓度较高的辅料在配方中的占比通常较低（例如抗黏剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂等），因此对总亚硝酸盐含量的贡献较低；而填充剂和稀释剂的亚硝酸盐水平通常相对较低（见图表 1）^[35]。解决这一问题的一个潜在方案是为辅料中的亚硝酸盐设定药典限值。然而，鉴于其依赖于剂型类型、成分、生产工艺和原料药结构，对辅料纯度应用此类通用要求无法在所有情况下解决问题，在其他情况下也可能不相称（尤其是如果原料药结构中不含易受影响的胺基）。更合理的方法是了解特定药品的根本原因，并在证明有效的情况下，针对特定辅料逐案设定亚硝酸盐限值。

4.3 其他杂质的作用

硝酸盐  尽管辅料中亚硝酸盐的确切来源仍不明确，但一个合理的来源可能是高氧化态含氮前体（如硝酸盐）的存在。事实上，根据 Wu 等人的报告，硝酸盐也始终存在于辅料中；其浓度通常高于亚硝酸盐，且往往高出 2 倍以上（例如在微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、聚维酮、交联聚维酮、硬脂酸镁、硬脂酸、羟丙基纤维素和二氧化硅中），而在交联羧甲基纤维素钠（CMC-Na）中甚至可达10倍以上[32]。同样，另一项近期报告显示，羟丙甲纤维素、硬脂酸镁和 CMC-Na中的硝酸盐水平处于数十ppm 范围^[36]；Lhasa亚硝酸盐辅料数据库提供的数据也支持这一普遍结论^[35]。尽管理论上硝酸盐在特定条件下可还原为亚硝酸盐，但这两种物质的水平之间似乎没有相关性，且硝酸盐作为 N-亚硝胺前体的作用很可能并不显著^[35]。

醛类物质  尽管辅料中亚硝酸盐的存在，无疑是制剂过程中形成N-亚硝胺类杂质（NDSRIs）的最关键风险因素，但其他杂质在特定情况下也可能发挥作用。例如，除了公认的酸性条件下胺类物质亚硝化机制外，在 pH > 6 时，某些催化剂（如甲醛）的作用下也可能形成 N-亚硝胺（图 3）[37-39]。甲醛是许多辅料中的常见杂质，尤其是聚乙二醇和聚山梨酯等高分子材料。在预胶化淀粉、交联聚维酮和羟丙基纤维素等其他辅料中，也检测到其含量约10ppm 或更高^[32]。其他羰基衍生物也是辅料中的已知杂质，例如乙醛^[40]、糖类衍生的杂芳香族衍生物糠醛和 5-羟甲基糠醛。然而，甲醛是最值得关注的结构，因为其有利的电子和空间特性，使其成为亚硝化反应的高活性催化剂。此外，与糠醛等其他羰基衍生物相比，甲醛在辅料中的含量通常更高。而且，甲醛的存在可能是辅料中某些结构单元（如−OCH₂CH₂O−）降解反应的结果，因此本质上难以控制^[32]。

图3、 醛催化作用下胺类的亚硝化反应

目前尚不清楚辅料中的甲醛污染是否为药品生产过程中生成 N -亚硝胺的真实风险因素，尚无确凿科学数据排除这一可能性。辅料中的甲醛（通常浓度为 5-10 ppm）已知会与仲胺发生相互作用，生成亚胺离子前体（偕胺肟）或后续反应产物（如通过还原生成甲胺^[41]，见图 3）^[32]。此外，Harmon 在 2022 年的报告中指出，近期若干药品召回事件（如尼扎替丁、普萘洛尔和二甲双胍）与固体制剂辅料中存在甲醛有关^[28]。根据该作者的观点，尼扎替丁中的 NDMA 可能是原料药被过氧化物降解为二甲胺和亚硝酸盐的结果，这与之前针对结构相关活性物质雷尼替丁提出的机制类似^[26]。由于尼扎替丁以游离碱形式配制，且不含酸性辅料，Harmon 得出结论认为 中性/碱性 条件下的亚硝化反应也会发生。实际上，该制剂中使用了含甲醛的辅料（聚维酮）；另外，亚硝化催化剂可能是与 DMA 产生同时形成的醛类药物降解产物（见图4及后续关于过氧化物的章节）。值得注意的是，通常醛类 杂质/降解产物 总是伴随着相应的羧酸（如甲醛和甲酸）^[42]，这些羧酸也可能在催化 NDSRI形成中发挥作用（即通过降低局部 pH 值，有利于NOx试剂的生成）。

以普萘洛尔和二甲双胍为例，这类制成盐酸盐的药物，理论上，酸介导的亚硝化反应是可行的。Harmon 发现，制造商对某些缓释批次进行主动召回，与这些制剂中使用辅料羟丙甲纤维素（HPMC）有关。已知HPMC含有较高水平的甲醛。正如Harmon 所指出的，尽管辅料中的亚硝酸盐浓度可能相似，不含HPMC的替代配方批次（例如基于微晶纤维素的速释片）并未出现主动召回情况，这因此作为典型酸性亚硝化假设的阴性对照。因此，甲醛参与NDSRI的形成仍可能是根本原因。

尽管甲醛在溶液中对 N-亚硝胺形成的催化作用已被充分理解，且相关知识可直接应用于原料药生产和溶液型制剂，但仍需额外实验研究来明确固体制剂中的潜在风险。在pH>6条件下，醛催化胺类亚硝化的潜在影响较大，这一课题值得仔细评估，尤其是在开发新制剂（如以游离碱而非盐形式存在的原料药、以碳酸钠为添加剂）上，通过传统酸介导途径缓解NDSRI形成（见第 6 节）。

图4、尼扎替丁生成 NDMA 的推测中间体及潜在催化剂

过氧化物  另一类与N-亚硝胺类杂质（NDSRI）形成相关的常见辅料杂质是过氧化物。过氧化物在通过自由基聚合工艺合成的高分子辅料中尤为普遍（如聚维酮和交联聚维酮，约 30-70 ppm；也存在于羟丙基纤维素等辅料中，约10 ppm[32]）。过氧化物可能参与亚硝化试剂 和/或 易亚硝化胺类的生成，以及催化胺类亚硝化的酸性降解产物的形成。在特定情况下，过氧化物可直接导致N-亚硝胺杂质的产生。此外，如前所述，过氧化物还可能通过生成具有催化活性的醛类，促进非典型 pH 值（即 6-10）条件下的 N-亚硝化反应。

近期，Dousa等人的模型研究显示，在缺乏明确亚硝化试剂的情况下，过氧化物被证实可导致二甲双胍薄膜包衣片中 NDMA 的形成^[43]。该机制包括二甲胺（DMA）经多步氧化生成羟胺，后者与另一分子 DMA 缩合形成 1,1-二甲基肼，并最终通过氧化生成 NDMA。然而，此路径似乎占比很小，其产生的 NDMA 不超过观察到的总 NDMA 水平的十分之一。另一方面，如上所述，过氧自由基介导的氧化反应，与含2-硝基乙烯-1,1-二氨基基团的药物（如雷尼替丁、尼扎替丁）释放亚硝酸盐有关，在这些案例中构成重要风险因素^[26]。此外，过氧化物可促进原料药降解并释放易亚硝化的仲胺 —— 我们再次提及雷尼替丁和尼扎替丁的已证实案例。然而，至少带有一个（杂）苄基型[24]/烯丙基取代基[44]的叔胺也可能存在风险。尽管目前证据仅涉及雷尼替丁和尼扎替丁，但更普遍的可能性是过氧化物促进叔酰胺键的水解^[45]（这是原料药中非常常见的结构基序^[46]），从而生成仲胺。二甲双胍可能存在相关机制，其中已证实胍基结构在过氧化物存在下的易降解性^[36]。尽管有研究表明，由于仲胺降解产物的浓度较低，其导致的 N-亚硝胺类杂质（NDSRI）形成问题远不如含仲胺的原料药严重^[25]，但提交给欧盟监管机构的信息显示，含有叔酰胺的活性物质仍有形成 N-亚硝胺的风险，尤其是当胺类降解产物为低分子量、挥发性，且因此具有高迁移性的化合物时。

最后，过氧化物可通过含肼或腙基团的药物（降解产物）分子中的氧化过程，直接参与N-亚硝胺的形成如格列齐特、利福平^[47,48]。

5、固体制剂：生产单元操作相关的风险

如前所述，溶液中N-亚硝胺形成的风险^[13,14]（尤其是在原料药生产环境中）已被普遍理解，控制措施和纠正行动的实施也相对直接。与原料药制成固体制剂过程中N-亚硝胺类杂质（NDSRI）的生成形成对比——后者发生在固体或多相混合物的不同组分之间。目前已开始针对风险因素和机制层面开展研究^[49]。

最近一项研究考察了包括湿法制粒、干法制粒和非压实混合在内的各种生产操作，对含有仲胺（以游离碱或盐酸盐形式存在）的模型化合物亚硝化的影响（结构见第3节中的图 2）^[25]。三种生产工艺中，仲胺游离碱的亚硝化程度差异不大。然而，对于盐酸盐，湿法制粒工艺中形成的N-亚硝胺量相比非压实混合至少高出5倍（见图表 2）。这表明酸性配方会促进亚硝化，在有水存在的情况下更是如此。

图表2 药物模型化合物压片过程中单元操作的比较。转载已获参考文献^[25]（Moser, J.; Ashworth, I. W.; Harris, L.; Hillier, M. C.; Nanda, K. K.; Scrivens, G. 药物固体产品中N-亚硝胺的形成：实验观察. J. Pharm. Sci. 2023. DOI: 10.1016/j.xphs.2023.01.027）许可。版权所有（2023）Elsevier。

水似乎在 NDSRI的形成过程中起作用，不仅在生产过程中，在储存期间也是如此。正如加速稳定性研究中所显示的，随着湿度增加，NDSRI水平通常会持续升高^[25]。水的影响可能是多方面的。在生产过程中，水可通过溶解药物活性成分和杂质（尤其是亚硝酸盐）来增强其均匀分布，最终使亚硝酸盐更易与邻近的仲胺发生反应。药物的部分溶解还可能改变其理化性质，如增加无定形含量、改变晶型和粒径，以及增大表面积。所有这些因素都会加快固相中的亚硝化反应速率^[25]。最后，根据所谓的 “饱和溶液层” 模型^[50]，固体制剂中的水分会增加反应物的迁移率。因此，药品生产和储存过程中水分的存在显然是 NDSRI 形成的一个风险因素。然而，同样需要注意的是，储存期间水分含量升高可能会因稀释前体物质而导致 N-亚硝胺的形成速率放缓。正如 You、Song 等人的研究所证实的，当二甲双胍制剂中的水分含量从 1.5%（重量比）增加到 4% 时，N-二甲基亚硝胺（NDMA）的生成量减少了约 3 倍^[36]。这些反应中观察到的水的影响差异，使得预测水在制剂中的作用具有挑战性。

6、亚硝酸盐清除剂及其他添加剂在预防NDSRI形成中的应用

近年来，控制NDSRI形成的一项重要进展是在配方中添加 亚硝酸盐清除剂 / 亚硝化抑制剂。尽管某些添加剂的抑制作用早已为人所知，并已在食品^[51]、化妆品^[52]甚至药品^[53]领域中得到研究，但据我们所知，在药物配方中加入特定亚硝化抑制剂的做法尚未有明确报道（不过，如下文将详细阐述的那样，许多常见辅料可能起到此类作用）^[54]。

根据文献报道，可确定两类主要添加剂用于促进药品中（复杂）N-亚硝胺的控制：（1）亚硝酸盐清除剂（抗氧化剂、氨基酸等）和（2）pH调节剂（无机碱）。

亚硝化试剂（通常为无机亚硝酸盐）可通过多种不同策略实现化学灭活，即氧化还原反应和亲核试剂淬灭。已知天然抗氧化剂（如抗坏血酸^[55]或多酚^[56]）能将亚硝酸盐（NO₂⁻）还原为一氧化氮（NO）——一种不再参与胺类亚硝化反应的气态小分子^[57]；值得注意的是，NO 是人体内已知的信号分子，参与多种生物过程^[58]。此外，NOₓ可被C-亲核试剂（如阿魏酸、咖啡酸和生育酚）捕获^[59-61]。典型情况下，这些反应的初级产物为活性物种，其随后会发生分子重排和碎片化，最终生成醛类、硝基化合物及含N−O键的五元/六元杂环等（见列表 1）。 

列表1 已报道的亚硝酸盐清除剂列表：结构、安全性及作用机制^a

a：关于表中大多数结构的概述，参见文献70、72；

*：组氨酸清除亚硝酸盐的副产物推测结果如图所示；该副产物被发现具有致突变性^[69]。

另一类有效且著名的亚硝酸盐清除剂是伯胺，其中包括天然存在的化合物（如氨基酸）。在此情形下，亚硝化反应会生成一种短寿命的重氮盐，该重氮盐会被邻近的亲核试剂（例如水）捕获。所有蛋白原性氨基酸都会发生此反应，且大多数反应过程较为彻底，最终生成无毒的α-羟基酸（此反应也被称为范斯莱克反应）[62]。该反应会经过重氮盐和α-内酯中间体。在芳香族氨基酸（如对氨基苯甲酸/PABA）中会发生类似的过程，但由于此类情况下无法形成内酯，最终产物为酚类物质[63]。天然存在的氨基酸属于内源性物质，因此若将其用作辅料，几乎不存在安全性问题。该反应的广泛适用性为选择最具相容性的清除剂提供了灵活性，这一点将在本节后续内容中举例说明。其他胺衍生物（包括氨^[64]）也会发生范斯莱克反应；即便亲核性较弱的胺（如尿素^[65]和氨基磺酸^[66]）也可清除亚硝酸盐，不过通常反应动力学较慢，除非pH值低于2^[67]。

最后，减少药品中NDSRI生成的另一种替代方案是通过使用碱性辅料（如碳酸钠）来降低制剂的酸性^[36,43]。这一方法通常是有效的，因为亚硝化反应速率在较高 pH 值条件下会显著降低^[13,14,23]。然而，在某些情况下，即使在中性和碱性 pH 条件下，也可能存在有利于亚硝胺形成的条件，这通常是在催化剂（如羰基化合物，例如甲醛，详见 4.3 节）的作用下发生的。该方法的主要局限性在于，改变制剂的 pH 值可能会改变活性物质的相关药理性质，如稳定性、溶解性、生物利用度或适口性。

与抑制亚硝化活性的 pH 调节剂（即针对有利条件风险因素发挥作用）不同，抗氧化剂/清除剂的作用机制是与可亚硝化胺发生动力学竞争，从而针对氮氧化物（NOx）因素。因此，制剂工艺可能需要调整参数以有效阻止 NDSRI 的形成，这取决于原料药中仲氨基（或其污染物/降解产物）的易反应性。例如，含有高亲核性 / 弱碱性仲氨基的原料药（如芳香胺）具有快速的亚硝化动力学，这使得直接采用亚硝酸盐清除方法更具挑战性。例如，在最近向欧盟监管机构报告的一个案例中，一种含有空间位阻仲胺的分子大量反应形成相关亚硝胺，尽管其结构中存在伯胺——本以为伯胺会优先反应从而清除亚硝酸盐。

因此，选择与原料药胺基具有足够反应活性的清除剂至关重要，这需结合抑制剂含量和制剂 pH 值综合考量。清除剂可直接加入药品制剂中，或与活性物质预混合。另外，也可考虑采用间接策略——在添加原料药之前，通过单独步骤清除亚硝酸盐（例如对辅料、工艺用水等进行预处理）。

当将清除剂加入制剂时，除抑制效果外，还需考虑其他因素：

l避免不良的药物/辅料相互作用

l新加入的添加剂不应妨碍制剂工艺

l添加剂应具有毒理学可接受性

l亚硝酸盐失活过程的副产物应被充分了解且具有安全性

l不存在相容性 / 储存问题（如片剂变色等）

首先，亚硝酸盐清除剂应选择性地与亚硝酸盐或亚硝酸盐衍生物种发生反应，同时使活性物质保持完整。例如，原料药本身不应易被抗氧化剂还原，也不应与添加剂（如阿魏酸等）发生共轭加成反应。

其次，制剂条件可能需要调整以适应额外成分的加入。例如，列表1中的大多数结构为酸性，制剂过程中的 pH 值可能会因此产生不利变化；确定添加剂的兼容形式（即 中性分子/盐类）可能需要根据具体情况进行研究。

接下来，添加剂的安全性至关重要。由于候选物质通常是食品中天然存在的化合物，且此前已被用作药用辅料^[68]，因此在许多情况下已对其安全性进行过研究。

同样至关重要的是，需明确亚硝酸盐清除反应会生成无害的副产物。但需要注意的是，并非所有推荐的清除剂都能完全纯净地生成单一产物，这可能会有复杂情况（见列表1）。例如，亚硝酸盐与组氨酸的反应会生成 5 种不同产物，其中实验表明主要产物具有致突变性^[69]。类似地，咖啡酸与亚硝酸盐的反应会根据条件生成大量不同结构的产物（最重要的产物见列表1）^[60]；值得注意的是，咖啡酸亚硝化的结果对胃液中亚硝胺的形成既有抑制作用也有促进作用，这表明某些生成的结构（如在低咖啡酸浓度下形成的呋咱类化合物）可能充当氮氧化物（NOx）供体。

最后，在通过亚硝酸盐清除方案降低 NDSRI 风险的过程中，不能忽视药品在储存过程中的颜色稳定性等性质。本文呈现的开创性研究强调，某些添加剂^[70]（如抗坏血酸盐^[71]、对氨基苯甲酸）与基质中的其他成分在药品光学性质方面可能存在不相容性。这些发现可为药品生产商未来的研发工作提供指导。

在 NDSRI（亚硝胺类杂质）的背景下，将亚硝酸盐清除剂加入药品制剂中的作用直到最近才开始被评估。一项概念验证研究中，以4-苯基哌啶（PPip）盐酸盐作为易受影响的脂肪族仲胺模型结构（见图 5）^[82]，考察了一系列抑制剂对口服固体制剂中亚硝胺形成的抑制作用。该研究考察了两类清除剂，即抗氧化剂（抗坏血酸、α-生育酚、阿魏酸和咖啡酸）和氨基酸（甘氨酸、赖氨酸和组氨酸）。值得注意的是，对添加了1 wt% 抗氧化剂的片剂进行加速稳定性研究（50°C，75%相对湿度，1个月）表明，所有抑制剂均将 1-亚硝基-4-苯基哌啶（NPPip）的水平降低了80%以上。在没有亚硝酸盐清除剂且相同条件下，NPPip 的水平在同一时间段内从约150 ppb 增至约500ppb，达到原来的三倍。其次，以溶液形式对氨基酸的潜在抑制作用进行了测试，作为 溶液/混悬剂 类药物制剂的模型研究。在压力测试中（原料药:亚硝酸盐:清除剂 = 1:4:20，60°C，pH=3，23小时），甘氨酸、赖氨酸和组氨酸对 NDSRI 形成的抑制率分别为44%、57%和91%。鉴于这些实验是在极有利于亚硝胺形成的条件下进行的（水溶液、高浓度亚硝化剂和最佳亚硝化 pH）^[67]，这似乎是一个有潜力的研究方向。然而，需要重申的是，组氨酸与亚硝酸盐反应的副产物之一是已知的致突变物质^[69]。

图5、利用亚硝酸盐清除剂抑制NDSRI杂质生成的模型研究^[70,82]

随后的一项研究报道了对 19 种结构和功能各异的亚硝酸盐清除剂的筛选，首先在溶液中进行，然后在固相中进行，分别使用4-苯基哌嗪（PPz）和N-甲基苯胺（MPA）作为脂肪族仲胺和芳香族胺衍生物的模型化合物^[70]。对照实验筛选出六种候选清除剂，即抗坏血酸、抗坏血酸钠、麦芽酚、没食子酸丙酯、对氨基苯甲酸（PABA）和L-半胱氨酸，这些试剂在实验条件（20°C，pH 3，24 小时）下能完全从溶液中去除亚硝酸盐。据作者称，亚硝酸盐清除能力无法基于文献先例以直接的方式预测。例如，与上述早期报道相反，氨基酸甘氨酸、赖氨酸、精氨酸和组氨酸效果极差^[82]。唯一有效的氨基酸是L-半胱氨酸，这表明巯基参与了亚硝酸盐清除机制（捕获氮氧化物 和/或 还原为一氧化氮^[79]）。

关于溶液中亚硝胺的形成风险（条件：2 mM 胺，原料药:亚硝酸盐:清除剂 = 1:1.1:22，25°C，pH 3，磷酸盐缓冲液），两种模型化合物PPz和MPA的反应性表现出显著差异：前者在24小时内仅5%发生转化，而后者在30分钟内完全亚硝化。如先前报道所示^[23]，碱性较弱的胺类通常更易形成亚硝胺，这是评估 NDSRI 存在风险因素时需牢记的重要发现。值得注意的是，脂肪族仲胺结构在原料药中比（杂）芳基烷基胺更为常见^[23]。尽管如此，即使对于极易亚硝化的 MPA，其亚硝胺的形成也能被 PABA 几乎完全抑制，这一结果与清除剂和模型原料药的结构相似性一致。此外，抗坏血酸和L-半胱氨酸也显示出显著的杂质降低水平（75-90%）。对于反应性较低的 PPz，这三种添加剂的效率更为明显（>98%）；此外，没食子酸丙酯也能以 > 80% 的效率抑制 NPPz的形成。

固态实验（50°C，75% 相对湿度，1个月，100 mg 片剂）证实，与脂肪族PPz相比，芳香族MPA的 NDSRI 存在风险更高，制粒和压片过程中约形成 20 ppm 的亚硝胺。加标实验证实辅料中的亚硝酸盐是风险因素：向主要辅料微晶纤维素中加入2 ppm亚硝酸盐后，初始亚硝胺水平约增加一倍。对于脂肪族胺，初始亚硝胺水平高达2 ppm，但在包括亚硝酸盐加标实验在内的大多数情况下，数值实际上低于10 ppb的定量限。值得注意的是，在这些强化条件下，尽管亚硝基-MPA 生成迅速，但实验结束时已无法检测到：很可能发生了分解。作者推测亚硝基可能迁移至芳香环（Fischer−Hepp 重排[83]）或通过脱亚硝基作用分解[84]。通过对浓度、温度和时间等多个参数的初步研究，进一步探讨了 N-亚硝基-甲基苯胺的不稳定性，证实该分子确实非常不稳定，在较低的40°C温度下仅8天后就发生显著分解（70−90%）。这一观察在药物中亚硝胺杂质的背景下具有重要意义。需要进一步研究来证实这一结果，并了解有利于N-脱亚硝基的范围和条件，以及亚硝胺含量随时间降低的潜力。

对脂肪族PPz中NDSRI形成抑制作用的研究表明，抗坏血酸是最有效的清除剂^[82]，而对氨基苯甲酸（PABA）和L-半胱氨酸也颇具潜力。然而，这些实验产生了一些有趣的结果：例如，某些清除剂实际上导致了亚硝胺杂质水平的升高。这一现象此前已有报道^[53,73]。特别是在未添加亚硝酸盐的片剂中，抗坏血酸钠使亚硝胺水平大致翻倍，而在亚硝酸盐加标实验中则增加了4倍。与抗坏血酸相比，这种活性变化颇为奇特，尤其是根据MPA压片的经验^[70]，抗坏血酸盐本应是更优异的抗氧化剂^[85]。根据 Kamm 等人在溶液中的模型研究，抗坏血酸盐清除亚硝酸盐的效率随 pH 值升高而降低^[86]。然而，将其在溶液中的行为外推至固态化学并非易事，因为颗粒结晶度、尺寸、分布和含水量等因素可能影响结果^[25,36]。需要更多工作来验证这些模型研究并将其转化为药物制剂的实际场景，包括解决储存过程中片剂颜色保持等问题，这对于易发生美拉德反应的添加剂（如维生素C）尤其具有挑战性[71]。

近期，针对药品制剂中亚硝酸盐清除剂有效性的研究中，部分模型研究中观察到亚硝胺生成量显著降低，说明该方式是一种颇具潜力的研究策略，然而，固态药品基质的复杂性及制剂条件的细微差异，使得目前预测清除剂的有效性极具难度。尽管研究中获得了一些可转移性的经验，但可能不存在普遍有效的解决方案，清除剂的有效性需要进行个案评估。此外，清除反应副产物的性质和毒性需要得到更深入的了解。最后，成分的改变将需要调整生产工艺，并重新评估制剂产品的性质，包括其杂质概况、稳定性和生物利用度。根据变更的程度和活性物质的固有性质（溶解度、渗透性），这可以通过体外研究实现，或可能需要生物等效性的临床证明。与改变已上市产品的配方相比，在新产品开发过程中使用清除剂可能更容易实现。

7、缓解策略

7.1 制剂中亚硝酸盐引入的控制

制剂中亚硝酸盐的浓度是产生 NDSRI（亚硝胺类药物相关杂质）的关键风险因素^[87,88]，因此也是实施纠正和预防措施（CAPA）的合适领域。目前的认识是，亚硝酸盐是 NDSRI 形成中的限制试剂，因此其浓度决定了药品中可形成的亚硝胺最大量^[35]。然而，需要注意的是，在常规制剂和储存条件下，总亚硝酸盐中只有一部分会有效导致亚硝胺杂质的形成，其水平取决于易受影响的仲胺的反应性：对于脂肪族胺，通常为百分之几，而芳香族衍生物的亚硝化程度可能高得多（例如，N-甲基苯胺的亚硝化程度为25%）^[70]。

与几乎可实现完全转化的溶液中亚硝化反应不同^[14]，在固相条件下，NDSRI 的形成似乎达到平台期，且通常远低于消耗的亚硝酸盐的100%（迄今为止报道的脂肪族仲胺的最大亚硝酸盐转化率为38%——该值是在60°C加速稳定性研究中获得的^[25]）。这很可能是由于两种反应物质（即亚硝酸盐和易亚硝化胺）在固相中的迁移率受限，以及体系的非均相性质——反应物可能固定在高度结晶相或大颗粒的核心中。其他可能起作用的因素包括亚硝酸盐[89]和/或某些亚硝胺的稳定性有限[25,70]。该领域的数据稀缺，需要更多研究来阐明这些方面。

关于亚硝胺的形成速率，由于在与药品生产最相关的条件下，胺的亚硝化速率通常与 [NO2−]的平方成正比^[23,67]，因此亚硝酸盐浓度降低10倍，理论上会使亚硝化速率降低100倍。可以设想几种潜在措施来降低辅料中的亚硝酸盐含量。由于不同辅料制造商使用不同的生产、分离和干燥工艺^[31]，在某些情况下，寻找亚硝酸盐含量较低的辅料来源可能是一种解决方案，尽管其实施面临诸多挑战。例如，虽然Lhasa亚硝酸盐辅料数据库无疑是相关信息的可靠来源，但数据的匿名性阻碍了其直接用于选择最佳供应商或等级。另一种可能性是确定一种已知含有高水平亚硝酸盐的辅料的替代品，用亚硝酸盐含量较低的辅料替代（例如，用 聚维酮 替代崩解剂 淀粉甘醇酸钠^[35]）。进一步的选择是对相关辅料实施纯化工艺以降低亚硝酸盐含量^[87]。例如，水洗涤可能对降低非水溶性辅料（如硬脂酸镁或交联聚维酮）中的亚硝酸盐含量有显著效果，前提是干燥步骤不会重新引入亚硝化剂。过去，为响应制药行业的需求，几十年来已出现了多种纯度等级提高的辅料，例如醛和过氧化物含量较低的聚乙二醇（PEG）和聚山梨酯，以及过氧化物含量较低的聚维酮和交联聚维酮^[32]。对于某些产品中亚硝酸盐水平有问题的辅料，可采取类似的方法。在此需要重申的是，对高比例使用的辅料（如填充剂和稀释剂）实施此类纠正和预防措施（CAPA），和可能就足以产生显著影响。

辅料中亚硝酸盐的来源仍是一个难以捉摸的问题。与其他反应性杂质（其生成机制通常已被充分理解^[32]）不同，在药物中常用的结构高度异质的辅料中，无机亚硝酸盐的存在很大的不确定性。此外，很难确定是否存在共同来源或是否有各种根本原因，这取决于辅料类型和制造工艺。据推测，干燥步骤操作可能有影响^[32]，通过生成氮氧化物，这些氮氧化物可通过与水（生成 HNO₂）或碱性 无机成分/杂质（形成亚硝酸盐）相互作用而被引入到辅料主体材料中。在这方面，最近的一项研究表明，甲基苯丙胺在（非常稀的）气态 HNO₂（一种常见的室内空气污染物）存在下会发生亚硝化^[90]。同样有趣的是，辅料中高亚硝酸盐水平似乎与其生产过程中使用（超过化学计量的）氢氧化钠有关：硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、淀粉甘醇酸钠的亚硝酸盐通常较高。也有明显例外的情况，如交联羧甲基纤维素钠（尽管基于NaOH的生产工艺，但亚硝酸盐含量相对较低）和交联聚维酮（亚硝酸盐含量高但不使用NaOH生产）。另外，在通过氨后期处理生产的辅料中（例如微晶纤维素），最可能的亚硝酸盐种类是铵盐[64]。氨离子的性质对药品的安全性至关重要，比如NH4NO2 分解为N2和H2O会随着时间的推移降低NOx浓度，因此在这种情况下可能限制NDSRI的形成[64]。

确定辅料中亚硝化剂的来源（及其确切形态）至关重要，因为这将有助于合理实施纠正措施。例如，如果热空气干燥单元操作中形成的氮氧化物确实参与其中，理论上可通过使用更低温度 和/或 富氮气流代替空气来降低其浓度^[91]。或者，在辅料实际干燥之前，可通过洗涤的方式来捕获酸性NOx物质。另一种选择是重新设计干燥工艺，例如使用真空干燥。事实上，在酿造行业中，解决空气中作为亚硝胺前体NO物质的技术方案已经存在，几十年前该行业就已完成对麦芽烘烤过程中NDMA形成的调查^[92]。

7.2 配方（制备）过程中控制N-亚硝胺的形成

除控制辅料中的亚硝酸盐外，调整配方条件也有助于降低N-亚硝胺类物质（NDSRI）的生成风险。例如，可在配方中引入亚硝酸盐清除剂——目前该类候选化合物种类丰富，且相关领域的科学研究正在推进，其他监管机构已对这一策略发表过声明^[93]。此外，可通过简单添加碱性辅料等方法调节配方pH，若适用，还可将含胺类原料药的盐型制剂替换为相应的游离碱形式。另一互补干预方向涉及原料药的物理性质，如多晶型或粒径——这些因素已被证实会影响固态条件中NDSRI的形成^[25,36]。修改生产工艺（如调整配方含水量）可能是一项有效措施。最后，避免高风险单元操作（如流化床干燥、湿法制粒）或调整生产工艺参数，也能降低药品配方过程中NDSRI的生成程度。

8、结论

在过去两年中，关注点已从原料药生产过程中形成的高活性小分子亚硝胺类杂质，转向主要在药品 配方/储存 过程中形成的N-亚硝胺相关杂质（NDSRI）。避免或降低原料药生产工艺中产生的亚硝胺类杂质的有效策略已为人熟知并被记录在案，但目前药品中NDSRI的控制仍是一项重大挑战。

易亚硝化胺类（或其前体）是许多原料药中常见且重要的结构单元，通常对体内活性至关重要，同时在调节药代动力学和理化性质方面也发挥重要作用。因此，从药物中剔除这类结构不太可能，需要采用替代策略来避免N-亚硝胺相关杂质（NDSRI）生成量超过可接受水平。尽管在理解药品中NDSRI形成的各种风险因素方面已取得显著进展，但在作用机制认知上仍存在重大空白。这导致目前几乎无法准确预测：考虑到配方、生产工艺和储存条件，含有易亚硝化胺基的原料药是否会产生NDSRI，以及产生的程度如何。上市许可持有人（MAHs）和原料药制造商不仅应关注原料药结构是否存在形成NDSRI的风险，还需考虑在药品生产过程中，可亚硝化的杂质或降解产物是否可能带来亚硝胺生成风险。当药品中检出的NDSRI超过可接受摄入量时，应考虑本文详细讨论的缓解措施。鼓励MAHs、药品制造商、原料药制造商以及辅料和包装材料制造商进一步合作，以拓展对药物中亚硝胺形成风险因素的理解。通过进一步的合作与研究，有望在未来实现NDSRI 水平的适当降低，更准确的风险评估，并减少对特定检测的需求。随着科学认知的发展，监管指南和政策已定期更新。预计随着知识的不断积累，指南将进一步更新。

AI，acceptable intake，可接受摄入量；  

API，active pharmaceutical ingredient，活性药物成分（原料药）；

CAPA，corrective and preventive action，纠正与预防措施； 

CMC-Na，croscarmellose sodium，交联羧甲基纤维素；

DMA，dimethylamine，二甲胺；

DMF，dimethylformamide，二甲基甲酰胺；

EDTA，ethylenediaminetetraacetic acid，乙二胺四乙酸；

EU，European Union，欧盟；

HPMC，hydroxypropyl methylcellulose，羟丙基甲基纤维素；

LoQ，limit of quantitation，定量限；

MAH，market authorization holder，上市许可持有人；

MDD，maximumdaily dose，最大日剂量；

MPA，methylphenylamine，甲基苯胺；

NA，N-nitrosamine，N-亚硝胺；

NDEA，N-nitrosodiethylamine，N-亚硝基二乙胺；

NDELA，N-nitrosodiethanolamine，N-亚硝基二乙醇胺；

NDMA，N-nitroso dimethylamine，N-亚硝基二甲胺；

NDSRI， nitrosaminedrug substance related impurity，亚硝胺类药物相关杂质；

NMP，N-methyl pyrrolidone，N-甲基吡咯烷酮；

NMPA，nitroso methyl phenylamine，N-亚硝基甲基苯胺；

N-NPPip，1-nitroso 4-phenylpiperidine，1-亚硝基-苯基哌啶；

N-NPPz，1-nitroso 4-phenylpiperazine，1-亚硝基-4-苯基哌嗪； 

ppb，parts per billion (ng/g)，十亿分比（ng/g）；

PABA，p-aminobenzoic acid，对氨基苯甲酸；

PEG，polyethylene glycol，聚乙二醇；

PPip，4-phenylpiperidine，4-苯基哌啶；

ppm，parts permillion (μg/g)，百万分比（μg/g）； 

PPz，4-phenylpiperazine，4-苯基哌嗪；

RH，relative humidity，相对湿度.