2018年，“沙坦类药物检出NDMA"事件震惊全球制药行业，引发FDA对亚硝胺类杂质的系统性排查，目前全球已有超20个国家发布针对性法规，其中FDA的《Controlof Nitrosamine lmpurities in HumanDrugs》(2024年修订版)与《Recommended Acceptable Intake Limits for NDSRls》(2023年)两份指南，构建了当前最严格的亚硝胺控制框架。本文基于这两份核心文件，从法规背景、形成机理、控制策略、AI限值等角度，进行合规指南解读。

一、法规背景:从紧急应对到体系化监管，构建亚硝胺防控网

1.1 法律依据与即时实施的紧迫性

• 法规根源:两份指南均依据《联邦食品、药品和化妆品法案》第701(h)(1)(C)(i)条及21 CFR 10.115(g)(2)发布，因亚硝胺杂质的高致癌性(部分物质TD50值<0.1 mg/kg/day)，被列为“紧急安全风险”，无需常规公示期即可即时生效。

• 监管目标:将药物中亚硝胺杂质的终身致癌风险控制在1/10万以下，即通过AI(可接受摄入量)限值确保“每日暴露量x用药周期”对应的肿瘤发生率低于百万分之一。

  
  

1.2 适用范围

• 杂质类型:

小分子亚硝胺(如NDMA、NDEA):普遍存在于化工原料中的“泛在性杂质”；

NDSRIS(亚硝胺药物物质相关杂质):与API结构直接相关的“特异性杂质”，如含仲胺基团的API(如雷尼替丁)在储存中生成的亚硝胺衍生物。

• 产品类型:化学合成AP1、复方制剂、含化学合成片段的生物制品、OTC药品均需合规，中药和纯生物制品暂不纳入(需个案评估)。

  
  

1.3 2024版指南修订新增的关键要求

• NDSRIs控制强化:首次明确NDSRIs的形成机理与控制措施，要求企业对含仲胺/叔胺结构的API进行“全生命周期风险评估"；

• 回收溶剂管理:新增对“回收溶剂/试剂”的专项控制要求，禁止不同工艺的回收溶剂混用;

• 稳定性研究扩展:要求在药物有效期内(含加速条件)监测NDSRIs的生成趋势，而非仅检测初始含量。

  
  

二、亚硝胺杂质形成机理

2.1 小分子亚硝胺:三大形成路径

2.2 NDSRIS:API结构“自带”的风险隐患

• 结构特征:NDSRIS与API共享母核结构，由API分子中的仲胺/叔胺基团直接亚硝化生成(见图3反应式)。

例如，雷尼替丁的仲胺基团在酸性条件下与亚硝酸盐反应生成N-亚硝基二甲胺类似物。

• 高风险API结构:

合游离仲胺(-NHCH3)、环仲胺(如哌、吡咯烷)的API;

可水解生成仲胺的酰胺类API(如普鲁卡因胺)。

• 储存条件影响:湿度>60%、温度>30℃会加速NDSRIS生成，某仿制药在40℃/75%RH条件下储存6个月，NDSRIS含量从0.1ppm升至1.2 ppm。

  
  

三、控制策略:FDA“三步法”+ 针对性措施，构建全流程防控体系

3.1 核心框架:“风险评估-测试验证-变更管控”三步缓解策略

Step 1:风险评估--从源头识别隐患

• 评估维度(需形成书面报告，至少保存至药品有效期后1年):

1. API结构:是否含仲胺/叔胺基团?是否为N-烷基化合物?

2. 工艺路线:是否使用亚硝酸盐、酰胺类溶剂(如DMF、DMAc)?是否涉及酸性条件(pH<5)?

3. 供应链:关键原料(如三乙胺、乙醇胺)的亚硝胺前体含量是否超标?

• 高风险产品优先级:长期用药(>6个月)、高日剂量(>100 mg)、口服制剂(生物利用度高)需优先评估。

  
  

Step 2:确认测试--用数据证明合规

• 检测方法要求:

1. 灵敏度:LOQ需达到0.001ppm(即1ng/g)，推荐采用LC-MS/MS(串联质谱)；

2. 样品代表性:至少测试3批商业规模样品，盖不同批次原料、不同生产周期;

3. 稳定性测试:需检测有效期终点样品(如25°C/60%RH条件下6个月)，评估NDSRIS生成趋势。

• 豁免条件:若风险评估证明“亚硝化反应不可能发生”(如API不含胺基目工艺无亚硝酸盐)，可申请豁免测试，但需提交详细论证资料。

  
  

Step 3:变更管控

• 需报告的变更类型:

1. 原料替换(如从“工业级”溶剂改为“药用级”);

2. 工艺参数调整(如反应pH从4升至7)

3. 配方优化(如添加抗氧化剂抑制亚硝化)

   
   

• 报告路径:

1. API变更:通过DMF修正案提交(需在实施前至少30天)；

2. 制剂变更:提交30天生效补充件(次要变更)或Prior Approval Supplement(主要变更)。

   
   

3.2 针对性控制措施:小分子与NDSRIs的差异化方案

四、可接受摄入量(AI)

4.1 小分子亚硝胺:基于TD50值的线性外推法

• 计算逻辑:AI=(TD50值x50 kg体重)/(安全系数10000)，其中TD50值为"终身致癌风险50%的剂量”(来自动物实验数据)。

• 常见限值(ng/day):

4.2 NDSRIS:基于“结构预警”的分类限值

FDA根据NDSRIs的预测致癌效力，将其分为5类:

灵活总和规则:若药物中检出多种亚硝胺，需满足(杂质A含量/AI_A)+(杂质B含量/AI_B)+..≤1。例如,某药物含NDMA 48 ng/day(占AI 50%)和NDEA 13.25 ng/day(占AI 50%)，总和为100%，判定合规。

五、应对措施

1、及时追踪FDA RAIL网站以及FDA关于亚硝胺的指导指南更新，了解FDA对NDSRI的新要求、新标准。

2、对生产产品先进行优先顺序排列，并根据FDA推荐的完成时限，完成风险评估、确认实验工作。

3、如检测到NDSRI，且高于限度的产品，采取措施降低NDSRI水平。如超过10%AI限度，但没有超过AI限度，则增加NDSRI至质量标准中，并纳入稳定性方案。

4、针对预防、降低NDSRI所采取的任何措施，如导致了工艺、标准等变更，需要及时更新DMF。

5、尽早建立亚硝胺杂质相关SOP，建立风险评估模版。