核心研究“四维框架”：全面评估变更影响

安全性（Safety）：确保包材自身无害，不引入新风险；

保护性（Protectiveness）：验证包材能否有效保护药品；

功能性（Functionality）：考察包材是否适用、易用；

相容性（Compatibility）：研究药品与包材的相互作用；

变更研究的“落地执行”：等同性/可替代性评价与申报

综合评估与等同性/可替代性评价

准备申报资料（Dossier Preparation）

与监管机构的沟通

总结与展望：构建全生命周期的包材管理体系。

药品包装材料（简称“药包材”）是现代药品不可或缺的组成部分，它与药品直接接触，承载着保护药品在整个生命周期（从生产、运输、储存到最终使用）内质量稳定、安全有效的关键使命。因此，药包材并非药品的简单“外衣”，而是构成药品完整性的一个动态、交互的系统。任何对这一系统的变更，无论看似多么微小，都可能引发一系列连锁反应，对药品的质量、安全性和有效性构成潜在威胁。

在制药工业的实践中，药包材的变更十分常见。其动因多种多样，可能源于供应链的优化，如更换供应商以保障供应稳定或降低成本；也可能出于性能提升的需求，如采用阻隔性更强的材料以延长药品货架期；或是为了响应日益严格的全球法规，例如欧盟新颁布的《包装和包装废弃物法规》（PPWR）对再生材料使用的强制要求。然而，这些变更背后隐藏着巨大的挑战。变更后的包装是否会释放出新的、有害的化学物质？其保护性能是否足以抵御外界环境的侵蚀？它是否还能与生产线和给药装置完美匹配？这些问题构成了药包材变更研究的核心，使其成为一项涉及法规事务、分析化学、材料科学、毒理学和生物学等多学科交叉的复杂系统工程。

企业必须通过一套严谨、科学的研究来证明，变更后的药包材在保护性、安全性、相容性和功能性等方面与变更前等同或更优，确保不会对药品质量和患者安全构成任何新的风险。这一过程不仅是对企业技术能力的考验，更是对其质量管理体系和法规遵从意识的全面“大考”。

本文旨在为制药行业的同仁提供一份全面、深入且可操作的专业向导。我们将从变更前的战略规划入手，系统梳理全球主流的法规框架和风险评估理念。在此基础上，我们将详细拆解以“安全性、保护性、功能性、相容性”为核心的“四维研究框架”，阐明每一维度下必须开展的关键研究项目、核心技术方法和评价标准。最后，结合最新的法规动态与实践案例，我们将指导您如何将研究成果转化为合规的申报资料，顺利通过监管机构的审评。希望通过本文的系统阐述，能够帮助您在面对药包材变更时，做到心中有数、手中有策，从容应对这场关乎药品质量的“大考”。

变更前的“战略规划”：风险评估与法规解读

在启动任何具体的实验研究之前，进行周密的顶层设计和战略规划是确保药包材变更项目成功的基石。这一阶段的核心任务是明确变更的性质、评估其潜在风险，并精准解读适用的全球法规，从而为后续的研究工作界定清晰的范围、深度和路径。一个缺乏前期规划的变更项目，往往会导致研究方向偏离、资源浪费，甚至在申报阶段面临无法逾越的法规障碍。

明确变更动因与分类

首先，必须清晰地定义变更的根本原因及其在法规框架下的分类。这决定了后续研究和申报的复杂程度。

常见的变更动因包括：

• 供应链优化与风险管理：为避免单一供应商带来的断供风险，引入新的供应商；或因原供应商停产、兼并重组等原因被迫更换。

• 成本控制：在保证质量和安全的前提下，选择更具成本效益的包材或供应商。

• 性能提升：采用新型材料以增强对光、氧、水蒸气的阻隔性能，或提升包装的功能性，如改进开启方式、增加剂量准确性等。

• 法规驱动与合规要求：为满足新的法规要求，如欧盟《包装和包装废弃物法规》（PPWR）对包装可回收性、再生材料含量的规定，或禁用某些特定物质（如PFAS）的要求。

• 生产工艺改进：包材生产工艺的变更，如从注塑工艺变更为挤出工艺，或灭菌方式的改变。

变更的法规分类：

不同国家和地区的监管机构对变更的风险进行了分级管理，变更的分类直接决定了申报路径和所需的数据量。

• 国际视角（以EMA为例）：欧盟将变更分为三类，这种分类逻辑被许多国家借鉴。

• Type IA (微小变更): 对药品质量、安全或有效性影响极小的变更，通常只需在变更后通知监管机构。例如，外包装印刷内容的微小调整。

• Type IB (中等变更): 有一定影响但风险可控的变更，需要在变更前获得批准，但流程相对简化。例如，更换已批准包材的供应商，但新旧包材规格完全一致。

• Type II (重大变更): 可能对药品质量、安全或有效性产生显著影响的变更，需要提交详尽的研究资料并经过全面审评。例如，变更直接接触药品的包装材料类型（如从玻璃瓶变更为塑料瓶）。

• 中国视角：中国的变更管理同样体现了风险管理的原则。根据《药包材变更研究技术指南》（T/CNPPA 3009-2020），变更主要分为两大类：

• 非技术类变更：主要涉及登记信息的变更，如企业名称、注册地址等，通常风险较低。

• 技术类变更：涉及生产场地、原材料及配方、生产工艺、质量标准等实质性改变，是研究的重点。这些技术类变更根据其对药品质量的潜在影响，进一步细分为不同风险等级，需要进行不同深度的研究。

实施基于风险的评估（Risk-Based Approach）

“研究的深度和广度应与风险成正比”是药包材变更研究的核心指导思想。引入ICH Q9（质量风险管理）的理念，在项目启动之初就进行系统性的风险评估，是合理分配资源、聚焦关键研究点的科学方法。

风险评估的关键考量因素：

• 剂型风险：药品的给药途径和物理形态是决定风险等级的首要因素。与药品相互作用的可能性越高，风险等级也越高。

• 高风险剂型：注射剂（包括大容量和小容量注射液、注射用粉末）、吸入制剂、眼用制剂、非肠道给药制剂等。这些剂型直接进入人体内环境或作用于敏感组织，对包材的相容性和安全性要求最为严苛。

• 中等风险剂型：口服液体制剂、外用制剂（非眼用）等。这些剂型与包材接触面积大、时间长，存在较高的相互作用风险。

• 低风险剂型：口服固体制剂（如片剂、胶囊）。由于药品为固态，与包材的相互作用风险相对较低，但仍需考虑包装的保护性。

• 材料风险：不同材质的化学成分和物理特性决定了其潜在的风险点。

• 塑料：主要风险来自添加剂（如增塑剂、抗氧化剂、稳定剂）的迁移、单体的残留以及聚合物本身的降解。例如，邻苯二甲酸酯类增塑剂的潜在毒性是重点关注对象。

• 橡胶（弹性体）：风险点包括硫化剂、促进剂等助剂的浸出，对药品有效成分的吸附，以及穿刺落屑问题。亚硝胺类化合物是橡胶密封件中需要特别关注的潜在杂质。

• 玻璃：主要风险在于碱性离子的释放（影响药液pH值）、脱片（产生不溶性微粒）以及重金属元素的浸出。材质的选择（如中性硼硅玻璃 vs. 低硼硅玻璃）直接影响其化学稳定性。

• 金属（如铝箔、铝管）：风险主要来自涂层的完整性和化学迁移，以及金属离子的浸出。

• 变更幅度：变更是“微调”还是“颠覆”，直接决定了研究工作的体量。中国医药包装协会发布的《药包材变更研究技术指南》附表中，详细列举了不同技术变更（如生产场地、原料配方、生产工艺等）所需开展的研究项目，为企业评估变更幅度提供了极佳的参考。例如，仅仅改变主要添加剂的供应商，可能只需关注可提取物谱的对比；而改变主要原料的聚合物牌号，则可能需要进行包括阻隔性、稳定性在内的更全面的研究。

关键要点： 变更前的风险评估不是可有可无的步骤，而是一个战略决策过程。它通过系统性地分析剂型、材料和变更幅度三大维度的风险，帮助企业精准定位研究的重点和难点，避免“一刀切”式的过度研究或研究不足，从而在满足法规要求的同时，实现研发资源的最高效利用。

解读全球核心法规框架

药包材的变更研究必须在清晰的法规指引下进行。熟悉并遵循中国、美国、欧盟等主要市场的核心技术指南，是确保研究数据被监管机构接受的前提。

全球主要法规与指导原则体系：

• 中国 (NMPA): 近年来，中国的药包材监管体系经历了深刻变革，从过去的注册审批制转向与药品关联审评审批制，并逐步构建了与国际接轨的科学标准体系。

• 《中国药典》（ChP）2025年版： 标志着中国药包材标准体系的重大升级，形成了“1+4+58”的全新框架。即1个总则性指导原则（9621《药包材通用要求指导原则》），4个主要材质的指导原则（玻璃、橡胶、塑料、金属），以及58个通用检测方法。这一新体系强调了基于风险和全过程管理的理念，并引入了保护性、相容性、安全性和功能性的“四性”评价要求。

• NMPA/CDE系列指导原则：针对不同包材与剂型的组合，发布了一系列相容性研究技术指导原则，如《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则》、《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》等，为具体研究提供了详细指引。

• 行业团体标准：中国医药包装协会（CNPPA）发布的《药包材变更研究技术指南》（T/CNPPA 3009-2020）及其补充标准，为企业如何进行变更研究和等同性评价提供了非常具体和实用的操作指南。

• 国际协调会议 (ICH): ICH指南是全球药品研发和注册的“通用语言”，其中多个指南与药包材变更研究密切相关。

• ICH Q1系列 (稳定性): 特别是ICH Q1A(R2)，规定了稳定性研究的设计、条件和数据要求，是评估包材变更对药品货架期影响的根本依据。最新的Q1指南草案（2025年4月发布）更是整合了Q1A-F和Q5C，并首次将相容性研究明确纳入统一的稳定性框架。

• ICH Q3系列 (杂质):ICH Q3D（元素杂质）和正在制定中的ICH Q3E（可提取物和浸出物）为包材安全性评估中的杂质研究提供了权威指导。

• ICH Q12 (药品生命周期管理): 提供了上市后变更管理的现代化、基于风险的监管方法，鼓励企业建立完善的药品质量体系（PQS）和变更管理方案。

• 美国 (FDA) & 美国药典 (USP):

• FDA指南：《Guidance for Industry: Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics》是FDA关于药包材研究的核心指南，提出了“四性”（保护性、功能性、安全性和相容性）的评价要求。

• 美国药典 (USP): 提供了一系列具有法律效力的通用章节（General Chapters），是进行具体测试的重要标准。

• <661>系列: <661.1> （塑料材料）和 <661.2> （塑料包装系统）对塑料包材的表征和质量控制提出了详细要求。

• <1663> & <1664>: 分别是关于“可提取物评估”和“浸出物评估”的权威信息性章节，为E&L研究提供了完整的框架。

• <1207>系列: 提供了包装完整性评价的指导原则，是CCIT研究的重要参考。

• 其他如 <381> （弹性体密封件）、 <660> （玻璃容器）等。

• 欧盟 (EMA) & 欧洲药典 (EP):

• EMA指南：《Guideline on plastic immediate packaging materials》等文件对特定材质的申报资料提出了具体要求。

• 欧洲药典 (EP): 附录3.1“包装容器用材料”和3.2“容器”等章节规定了各类包材的测试方法和标准，尤其在塑料材料标准方面非常系统，甚至被USP借鉴。

数据来源: 《中国药品标准》2025, 26(1)

核心研究“四维框架”：全面评估变更影响

在完成了前期的战略规划后，接下来的核心任务便是进入实质性的科学研究阶段。为了系统、全面地评估药包材变更所带来的潜在影响，行业内普遍借鉴并采纳了一个多维度的评价模型。其中，由中国医药包装协会（CNPPA）在其技术指南中明确提出，并与《中国药典》2025年版总则精神高度契合的“四维框架”——即**安全性（Safety）、保护性（Protectiveness）、功能性（Functionality）和相容性（Compatibility）**，提供了一个逻辑严谨且覆盖全面的研究路径。本章节将对这“四性”进行逐一拆解，详细阐述每一维度下的关键研究项目、核心技术方法及评价标准。

安全性（Safety）：确保包材自身无害，不引入新风险

安全性是药包材评价中最为基础也最为关键的一环。其核心目标是确保变更后的包装材料本身不会释放出任何可能对患者构成毒理学风险的物质。这要求我们不仅要关注材料的已知组分，更要探索在各种条件下可能产生的未知化合物。安全性研究是一项层层递进的侦探工作，从“潜在风险”的筛查，到“实际风险”的确认，再到“风险程度”的评估。

关键研究项目一：可提取物（Extractables）与浸出物（Leachables）研究

可提取物与浸出物（E&L）研究是评估包材化学安全性的基石，也是近年来全球监管机构关注的焦点。

• 概念辨析：

• 可提取物 (Extractables): 指在实验室模拟的苛刻条件下（如使用强溶剂、高温、长时间提取），从包装材料或组件中“强制”提取出来的所有化学物质。它代表了一个“最坏情况”下的物质谱，包含了所有可能迁移到药品中的潜在风险物质。可提取物研究的主要目的是建立一个全面的化学物质档案，为后续的浸出物研究和毒理学评估提供目标清单。

• 浸出物 (Leachables): 指在药品正常的生产、储存和使用条件下，从包装材料或组件中实际迁移到药品中的化学物质。浸出物是可提取物的一个子集，代表了患者可能接触到的真实风险。浸出物研究的目的是确认并量化这些实际迁移的物质，并评估其是否在安全限度内。

• 标准研究路径： E&L研究通常遵循一个逻辑清晰的三步流程，其深度和复杂性依据前期风险评估的结果而定。

1. 提取研究 (Extraction Study): 这是E&L研究的起点。研究设计的关键在于选择能够充分模拟药品特性和提取能力的溶剂系统。根据相容性研究指导原则，溶剂选择应覆盖药品的pH范围和极性。例如，对于水性注射剂，通常会选择酸性、碱性和中性缓冲液以及含表面活性剂的溶液；对于油性制剂，则可能选择正己烷等非极性溶剂。提取条件通常是加速的，如在高于药品长期储存温度的条件下（例如50°C或70°C）进行数天至数周的提取，以确保尽可能全面地获得可提取物谱。

2. 分析方法与物质鉴定： 对提取液的分析需要采用多种高灵敏度、高分辨率的联用技术，以覆盖不同性质的化合物。 通过这些技术建立变更后包材的“可提取物谱”，并与变更前的谱图进行对比，重点关注新增或含量显著增加的物质。

• 有机物分析： 气相色谱-质谱联用（GC-MS）用于分析挥发性和半挥发性有机物；液相色谱-质谱联用（LC-MS）用于分析半挥发性和不挥发性有机物。

• 元素杂质分析： 电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）或电感耦合等离子体发射光谱（ICP-OES）用于分析可能从玻璃、橡胶或塑料催化剂中迁移出的金属元素，需遵循ICH Q3D对元素杂质的控制要求。

3. 浸出研究 (Leachables Study): 浸出物研究通常与药品的稳定性试验同步进行。在加速和长期稳定性考察的各个时间点，取药品样品，采用经过验证的、足够灵敏的分析方法，直接检测药品中是否存在前期可提取物研究中识别出的目标物质。如果发现新的、未在可提取物中出现的物质，也需要进行鉴定和追踪。这一步骤的目标是获得药品在整个货架期内浸出物的真实动态变化数据。

• 法规依据： E&L研究的设计和评估需严格遵循国际公认的指导原则，主要包括USP <1663> Assessment of Extractables和USP <1664> Assessment of Leachables，以及ISO 10993-18（医疗器械材料的化学表征）。随着ICH Q3E的逐步推进，未来全球在该领域将有更统一的规范。
  

• 流程依据: USP <1663>, <1664> 及 ISO 10993-17/18

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• 关键研究项目二：毒理学风险评估（Toxicological Risk Assessment）

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• 检测到浸出物并不意味着药品就不安全，关键在于其浓度是否对患者构成风险。毒理学风险评估正是回答这一问题的科学过程。

• 评估流程：

• 1. 建立分析评估阈值 (AET - Analytical Evaluation Threshold): 在研究开始前，基于药品的每日最大给药剂量，计算出一个阈值。任何低于此阈值的浸出物被认为毒性风险极低，无需进一步进行结构鉴定和毒理学评估。AET的引入极大地提高了研究效率，使分析资源能集中于潜在的高风险物质。

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• 2. 结构鉴定与数据检索： 对于浓度超过AET的浸出物，必须进行精确的结构鉴定。随后，通过查询毒理学数据库（如TOXNET）、科学文献等，收集该化合物的毒理学数据。

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• 3. 计算安全边际 (Margin of Safety, MOS): 将该物质的毒理学可接受摄入量（如PDE - Permitted Daily Exposure）与通过药品给药的每日最大暴露量进行比较。通常要求MOS大于1，且有足够的安全系数。

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• 4. 形成评估报告： 综合所有数据，对每一种超AET的浸出物进行风险评估，并得出结论：现有浓度的浸出物是否构成不可接受的毒理学风险。

• 法规依据： 毒理学评估的方法学主要参考ISO 10993-17: Establishment of allowable limits for leachable substances。对于基因毒性杂质，还需遵循ICH M7的评估原则和阈值（TTC - Threshold of Toxicological Concern）。

• 关键研究项目三：生物相容性测试（Biocompatibility Testing）

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• 对于高风险制剂（如注射剂、植入剂）的直接接触材料，或当E&L研究和毒理学评估无法完全排除风险时，需要进行生物学测试来直接评估材料或其提取液的生物学反应。

• 适用场景： 主要适用于与人体组织、血液或体液直接或间接长期接触的包材组件。风险评估是决定是否需要以及需要进行哪些生物学测试的前提。

• 常见测试项目： 测试项目根据ISO 10993系列标准进行选择，常见的包括：

• 细胞毒性试验 (ISO 10993-5): 评估材料提取物是否对体外培养的细胞产生毒性作用，是最基础、最常见的生物学筛选试验。

• 致敏性试验 (ISO 10993-10): 评估材料是否会引起机体的过敏反应。

• 刺激性或皮内反应试验 (ISO 10993-23): 评估材料提取物对皮肤或组织产生的局部刺激反应。

• 急性全身毒性试验 (ISO 10993-11): 评估单次或短时间接触材料提取物后是否引起全身性毒性反应。

• 血液相容性试验 (ISO 10993-4): 针对与血液接触的包材（如输液袋、透析管路），评估其对血液成分和凝血系统的影响。

• 关键要点： 安全性研究是一个从化学到毒理学再到生物学的多层次评估体系。E&L研究是识别“嫌疑人”的过程，毒理学评估是对“嫌疑人”进行“罪证分析”，而生物相容性测试则是最终的“实战检验”。通过这一系列严谨的研究，企业能够科学、全面地证明变更后的包材不会给患者带来新的安全隐患。

保护性（Protectiveness）：验证包材能否有效保护药品

药品的包装系统必须像一个坚固的“堡垒”，保护其内容物在整个货架期内免受光线、氧气、水分等外界环境因素的侵袭，从而保证药品的稳定性和有效性。当包材发生变更时，必须严格验证这个“堡垒”的防护能力是否依然坚固，甚至更强。保护性研究的核心是量化评估包装系统对关键环境因素的阻隔能力和维持内部环境稳定的能力。

关键研究项目一：阻隔性能研究（Barrier Performance）

阻隔性能是衡量包材保护能力的核心物理指标，尤其对于对环境敏感的药品至关重要。

• 水蒸气透过率 (WVTR - Water Vapor Transmission Rate):

• 重要性： 对于易吸潮或对湿度敏感的固体制剂（如泡腾片、冻干粉针）以及需要控制水分流失的液体制剂（特别是小容量塑料包装），WVTR是关键的保护性指标。过高的WVTR会导致药品吸潮降解或水分蒸发引起浓度变化。

• 测试方法： 主要方法包括重量法（杯式法）和仪器法（如红外传感器法、电解传感器法）。《中国药典》2025年版通则4010对这些方法进行了详细规定，并扩展了红外检测器法至包装件的测试。

• 评价标准： 将变更后包材的WVTR测试结果与变更前进行对比，并结合药品的稳定性数据进行综合评估。对于某些高要求产品，如冷链药品，其复合膜的水蒸气阻隔性能要求可能更为严格。

• 氧气透过率 (OTR - Oxygen Transmission Rate):

• 重要性： 对于易被氧化的药品（如含维生素C、肾上腺素或某些抗体药物的制剂），包装的氧气阻隔性直接决定了其稳定性和货架期。

• 测试方法： 主要包括压差法和电量分析法（库仑计法）。《中国药典》2025年版通则4007首次将电量分析法纳入，并将其适用范围扩展至包装件，极大地提升了测试的准确性和适用性。

• 评价标准： 同样需要进行变更前后的数据对比。例如，一篇分析报告指出，对于冷链生物制品，其复合膜的OTR要求可能从常规的≤10 cm³/(m²·24h·0.1MPa)收紧至≤5 cm³/(m²·24h·0.1MPa)，以提供更强的保护。

• 光照保护：

• 重要性： 对于光敏性药物，包装材料必须具备足够的遮光性，以防止光照引发的降解反应。

• 测试方法： 通常依据药典规定的透光率测试方法，在特定波长范围内（如290-450nm）测定材料的透光率。对于不透明包装，则需在强光照射条件下进行药品的稳定性试验（光稳定性试验），直接验证其保护效果。

• 评价标准： 变更后的包材应满足药典对相应类别包装（如“避光”或“遮光”容器）的透光率要求，并且药品的光稳定性试验结果不得劣于变更前。

关键研究项目二：密封完整性研究（Container Closure Integrity Testing, CCIT）

密封完整性是保护性的终极体现，尤其对于无菌药品而言，它是防止微生物污染的生命线。一个微小的泄漏都可能导致灾难性的后果。因此，任何涉及容器、密封件（如胶塞、瓶盖）或密封工艺的变更，都必须进行严格的CCIT验证。

• 核心目的： 验证包装系统作为一个整体，能够有效防止内容物泄漏、溶剂损失以及外界微生物、气体或其他物质的侵入。

• 检测方法的选择：USP <1207> Package Integrity Evaluation将CCIT方法分为两大类，并强烈推荐优先选择确定性方法，因为其结果客观、可量化且灵敏度高。

• 确定性方法 (Deterministic Methods):

• 真空衰减法 (Vacuum Decay): 将样品置于真空腔中，检测腔体内压力是否因样品泄漏而回升。适用于硬质和半硬质容器，灵敏度高。

• 压力衰减法 (Pressure Decay): 对样品内部加压，检测压力是否随时间下降。

• 高压放电法 (High Voltage Leak Detection, HVLD): 利用液体内容物的导电性，检测电流是否能通过容器壁的缺陷。适用于含水性液体的玻璃瓶、安瓿、预灌封注射器等。

• 氦质谱检漏法 (Helium Mass Spectrometry): 将氦气作为示踪气体，检测其是否从样品中泄漏，是目前灵敏度最高的方法之一，可检出亚微米级别的漏孔。

• 激光气体顶空分析法 (Laser-based Headspace Analysis): 通过检测包装顶部空间的气体成分（如O₂或CO₂）或总压力的变化来判断是否存在泄漏。

• 概率性方法 (Probabilistic Methods):

• 微生物挑战法 (Microbial Challenge Test): 将样品浸泡在高浓度的微生物悬液中，在特定压力循环下培养后，检测样品内容物是否被微生物污染。该方法能直接反映防止微生物入侵的能力，但操作复杂、耗时长、灵敏度相对较低。通常作为确定性方法的补充验证或在特定情况下使用。

• 色水法 (Dye Ingress Test): 将样品浸泡在染料溶液中，通过施加真空再恢复常压，观察染料是否渗入样品内部。该方法直观但灵敏度低，且可能产生假阴性或假阳性结果，已不被主流法规推荐作为首选的完整性测试方法。

• 法规与实践： 为中国的CCIT研究提供了详细指引。实践中，企业应根据产品特性（剂型、容器类型）、预期的泄漏限度（Maximum Allowable Leakage Limit, MALL）和方法的灵敏度，选择并验证合适的CCIT方法。对于高风险的注射剂，通常需要采用两种不同原理的方法进行交叉验证。

关键要点： 保护性研究是连接包材物理性能与药品化学稳定性的桥梁。它通过量化阻隔性能和验证密封完整性，确保变更后的包装系统能为药品提供一个稳定、安全的微环境。在选择测试方法时，应优先考虑灵敏度高、结果可量化的确定性方法，并确保研究设计能够充分模拟药品在生命周期中可能遇到的最差情况。

功能性（Functionality）：考察包材是否适用、易用

功能性评估旨在确保变更后的药包材不仅能与生产设备良好匹配，保证生产过程的顺畅，还能在最终用户（包括患者和医护人员）手中实现其预期的使用功能，做到既“适用”又“易用”。这一维度的研究涵盖了从宏观的物理机械性能到微观的尺寸公差，再到人性化的患者使用体验等多个层面。

关键研究项目一：物理机械性能

变更后的材料必须具备足够的物理强度和耐久性，以承受生产、运输、储存和使用过程中的各种应力，保证其结构完整性。

• 关键性能指标： 测试项目因材料类型而异，需参考《中国药典》2025年版四部中新增和修订的58个通用检测方法。

• 塑料材料：

• 拉伸性能测定法 (ChP 4005): 评估薄膜或片材的拉伸强度、断裂伸长率等，反映其抵抗变形和断裂的能力。

• 剥离强度测定法 (ChP 4004): 对于铝塑复合膜等层压材料，评估各层之间的粘合牢度，防止分层。

• 热合强度测定法 (ChP 4008): 评估包装袋封口的热合质量，直接关系到密封性。

• 玻璃容器：

• 耐内压力测定法 (ChP 4017): 评估玻璃瓶（特别是输液瓶）承受内部压力的能力，防止在灭菌或使用中爆裂。

• 抗热冲击强度测定法 (ChP 4019): 评估玻璃容器耐受温度剧变的能力，对需要经历热灭菌过程的药品尤为重要。

• 内应力测定法 (ChP 4003): 检测玻璃在成型和退火后残留的内应力，过高的内应力是导致玻璃自发破裂的隐患。

• 橡胶密封件（弹性体）：

• 穿刺力测定法 (ChP 4015): 测量注射针穿刺胶塞所需的力，力值过大或过小都可能影响临床使用。

• 穿刺落屑测定法 (ChP 4016): 评估穿刺后产生的橡胶微粒数量，是控制不溶性微粒污染的关键指标。

• 评价标准： 将变更后包材的物理机械性能测试结果与变更前的基线数据以及药典/内控标准进行对比，确保其性能不劣于变更前，并满足质量标准要求。

关键研究项目二：尺寸与公差（Dimensional and Tolerance Analysis）

“失之毫厘，谬以千里”。包材尺寸的微小偏差可能导致生产线停机或给药装置失灵，因此尺寸与公差的精确匹配至关重要。

• 研究内容：

• 与生产设备的匹配性： 验证新包材（如瓶子、安瓿）的直径、高度、瓶口尺寸等是否与灌装、轧盖、贴标等自动化生产线的夹具和轨道精确匹配。通常需要进行小批量试生产或包装工艺验证来确认。

• 与给药装置的适配性： 对于需要与特定给药装置配合使用的包装系统，如预灌封注射器与自动注射器、笔式注射器用卡式瓶与注射笔、吸入剂的储药罐与吸入装置，必须进行严格的功能性匹配测试，确保连接可靠、剂量准确、使用顺畅。

• 评价标准： 变更后的包材应能无缝对接到现有生产线，无需重大调整。与给药装置的组合功能测试结果必须符合产品设计要求和相关标准（如ISO标准）。

关键研究项目三：患者使用便利性（Patient Usability and Human Factors）

随着“以患者为中心”的理念日益深入，药包材的设计不再仅仅关注技术指标，也开始重视最终用户的使用体验。一个设计糟糕的包装可能会导致患者用药错误、依从性下降，甚至造成伤害。

• 特殊人群友好设计：

• 老年或障碍患者： 变更后的包装是否易于开启？标签字体是否足够大且清晰？对于需要自行混合或操作的药品，流程是否简单明了？这些因素都需要考虑。

• 儿童安全包装 (Child-Resistant Packaging): 对于有潜在危险的药品，如果其包装设计变更，必须重新验证其是否符合儿童安全包装的要求，以防止儿童误服。相关测试需遵循ASTM D3475（美国）或EN ISO 8317（欧洲）等标准，通常需要通过对儿童和成人小组的实际测试来完成。

• 智能包装与患者依从性：

• 趋势展望： 虽然目前并非强制要求，但集成NFC芯片、RFID标签或打印二维码的智能包装正成为提升患者用药依从性的新兴工具。 当变更涉及这些智能组件时，需要验证其功能的可靠性和数据的准确性。例如，NFC标签在药品效期内是否能被稳定读取，关联的应用程序是否运行正常等。

关键要点： 功能性研究确保了药包材从“能用”到“好用”的跨越。它要求企业跳出单纯的材料科学视角，站在生产运营和最终用户的角度审视变更。物理机械性能是基础保障，尺寸公差是精准对接的关键，而患者使用便利性则是体现人文关怀和提升治疗效果的重要一环。

相容性（Compatibility）：研究药品与包材的相互作用

相容性研究是药包材变更评估的“压轴大戏”，它聚焦于药品（Drug Product）与包装系统（Container Closure System）在长期共存过程中的动态相互作用。这一维度的研究旨在回答两个核心问题：一是包装材料是否会反过来影响药品的质量，导致其降解或失效？二是药品是否会对包装材料产生影响，削弱其性能？相容性研究的最终结论，往往通过药品自身的稳定性数据来直接体现，是证明变更是否可接受的最有力证据。

关键研究项目一：药品稳定性研究（Drug Product Stability Study）

这是所有研究项目中无可争议的核心，是评估包材变更对药品长期质量影响的“金标准”。

• 核心地位： 无论前述的安全性、保护性、功能性研究结果多么理想，最终都必须通过药品稳定性试验来“一锤定音”。只有证明了药品在变更后的包装系统中，于其整个货架期内各项质量属性均保持在规定标准之内，变更才可能被接受。

• 研究设计：

• 遵循原则： 严格遵循ICH Q1A(R2)及其最新修订版（ICH Q1）的指导原则。

• 试验批次： 通常要求使用至少3个中试或商业化规模批次的药品进行研究，这些药品必须使用变更后的包装系统进行包装。

• 试验条件：

• 长期稳定性试验 (Long-term Study): 在药品拟定的储存条件下进行（如25°C/60%RH 或 30°C/65%RH），考察时间应覆盖整个货架期。

• 加速稳定性试验 (Accelerated Study): 在更严苛的条件下进行（如40°C/75%RH），通常为期6个月，用于预测长期稳定性趋势，并评估短期温度偏离（如运输途中）的影响。

• 关键考察项目 (Critical Quality Attributes, CQAs):

• 化学稳定性： 含量（Assay）是否下降？有关物质/降解产物（Related Substances/Degradation Products）是否增加并超出限度？

• 物理稳定性： 外观、颜色、澄清度是否改变？对于特殊剂型，如混悬剂是否发生结块？乳剂是否破乳？固体制剂的硬度、脆碎度是否变化？

• 功能性指标： 固体制剂的溶出度（Dissolution）或释放度是否符合要求？这是评价生物等效性的关键体外指标。

• 其他指标： 如pH值、水分含量、不溶性微粒等。

• 数据对比与评估： 将变更后包装的稳定性数据与变更前包装的稳定性数据（历史数据或平行对照数据）进行系统性比较。任何负面趋势，如降解加速、新杂质出现、溶出变慢等，都必须进行深入调查和合理解释。根据天津市药品监督管理局的指导原则征求意见稿，变更后产品的稳定性不得劣于变更前。

• 数据提交要求： 根据变更的风险等级和不同监管机构的要求，申报时需要提交的稳定性数据时长不同。例如，对于化学药品的某些变更，可能要求提供不少于3个月的加速和长期数据。

关键研究项目二：吸附/吸收研究（Sorption Study）

这是一个特殊的相容性问题，主要发生于液体制剂与塑料或橡胶类包材之间。

• 风险点： 某些药物活性成分（API），特别是脂溶性强、分子量大的物质，或关键辅料（如用作防腐剂的苯酚、甲酚），可能会被包装材料（尤其是聚乙烯、聚丙烯、硅橡胶等）吸附（adsorption，表面附着）或吸收（absorption，进入材料内部），导致药品中的有效浓度降低，从而影响药效或防腐效果。例如，研究表明，无涂层的溴化丁基橡胶塞对丁苯酞注射液中的丁苯酞具有强吸附作用，导致有效成分大幅降低。

• 研究方法： 吸附研究通常嵌入在药品稳定性试验中。通过在稳定性考察的各个时间点，精确测定药品中API和关键辅料的含量，并进行物料平衡计算。如果发现含量下降的幅度超出了化学降解所能解释的范围，则应高度怀疑发生了吸附。在某些高风险情况下，可能需要设计专门的吸附动力学研究，以更精确地评估吸附的速率和程度。

• 评价标准： 任何由吸附导致的API或关键辅料含量下降，都必须评估其对药品安全性和有效性的影响。如果含量降至规格限度以下，则该包材变更通常是不可接受的。

关键研究项目三：药品对包材的影响

相容性是双向的。除了包材对药品的影响，也需要评估药品本身是否会对包材造成损害。

• 风险点：

• 化学侵蚀： 强酸、强碱或含有特殊有机溶剂的药液可能会腐蚀或溶解包装材料，导致包材物理性能下降（如变脆、变软），甚至破坏其阻隔性。

• 溶胀： 某些有机溶剂可能被塑料或橡胶吸收，导致其发生溶胀，改变尺寸和物理性能。

• 着色： 药品中的有色成分可能迁移并使包材着色。

• 研究方法： 这部分研究同样可以结合稳定性试验进行。在长期稳定性考察结束后，取出包装材料，对其关键性能进行复测，并与未接触过药品的空白包材进行比较。

• 外观检查： 观察包材是否有变色、变形、混浊、龟裂等现象。

• 物理性能复测： 对塑料膜的拉伸强度、橡胶塞的弹性和硬度等关键物理机械性能进行再测试，看是否有显著下降。

• 阻隔性能复测： 对于高风险产品，可考虑复测长期储存后的包材的WVTR和OTR，以确认其保护性未受影响。

关键要点： 相容性研究是整个变更评估的终点和归宿。药品稳定性研究是其中最核心、最直接的证据，它综合反映了安全性、保护性、功能性等所有因素对药品质量的最终影响。吸附研究和药品对包材影响的研究则是对特定风险点的深入剖析。只有当药品在新的包装系统中，历经时间的考验，依然能保持其既定的质量标准时，我们才能满怀信心地说：这次变更是成功的。

变更研究的“落地执行”：等同性/可替代性评价与申报

在完成了基于“四维框架”的全面科学研究之后，接下来的任务是将海量的实验数据转化为清晰、有力的科学结论，并依据法规要求整理成结构化的申报资料。这一阶段是连接科学研究与监管批准的桥梁，其核心在于如何进行综合评估，并以监管机构能够理解和接受的方式呈现研究成果。

综合评估与等同性/可替代性评价

这是对所有研究数据进行汇总、分析和决策的过程，旨在科学地判断变更后的包材是否可以接受。

• 概念定义：

• 等同性评价 (Equivalence Evaluation): 通常适用于变更前后包材的材质、配方、生产工艺等核心要素相似或一致的情况。例如，更换同一材质（如中性硼硅玻璃）的供应商。其目标是证明变更后的包材在各项关键属性上与变更前“无显著差异”。

• 可替代性评价 (Substitutability Evaluation): 适用于变更前后包材的材质或类型发生根本性改变的情况。例如，从低硼硅玻璃瓶变更为中性硼硅玻璃瓶，或从玻璃安瓿变更为塑料安瓿。其目标是证明变更后的包材虽然与变更前不同，但其综合性能（特别是对药品的保护和安全性）能够达到或超过变更前的水平，完全可以胜任其功能。

• 评价流程： 这是一个系统性的决策过程，可参考T/CNPPA 3019-2022等标准中建议的流程。

1. 数据对比分析： 将变更前后包材在“四维框架”下所有研究项目的数据进行并排列表对比。例如，对比两者的可提取物谱图、元素杂质含量、阻隔性能数据（WVTR/OTR）、物理机械性能指标以及最终的药品稳定性数据。

2. 差异点识别与风险分析： 识别出所有存在统计学或实际意义上差异的数据点。例如，可提取物谱中出现了一个新的物质，或者新包材的氧气透过率略高于旧包材。针对每一个差异点，必须进行深入的风险分析，评估其对药品质量、安全性和有效性的潜在影响。

3. 得出科学结论： 基于全面的数据对比和风险分析，最终形成一个明确的结论。

• 如果所有关键属性均无显著差异，或虽有差异但经评估无负面影响，则可判定为“等同”或“可替代”。

• 如果出现任何不可接受的负面影响，如浸出物超毒理学限度、药品降解加速等，则判定为“不等同”或“不可替代”，该变更方案应被拒绝或需要进一步优化。

• 法规依据：《药包材变更研究技术指南》（T/CNPPA 3009-2020）强调，药包材登记人（供应商）和药品上市许可持有人（MAH）应共同开展等同性/可替代性评价，并通过质量协议等方式明确双方的责任。

准备申报资料（Dossier Preparation）

将研究成果和评估结论整理成符合监管要求的申报资料，是获得批准的关键一步。资料的组织应清晰、有逻辑，便于审评员快速抓住核心信息。

• 遵循CTD结构： 全球主流监管机构均接受通用技术文档（Common Technical Document, CTD）格式。与包材变更相关的药学研究资料主要归入**模块3（Quality）**，部分总结性信息和风险评估则在**模块2（Summaries）**中呈现。

• 关键文件清单：

• 变更理由与科学论证： 在资料的起始部分，清晰、详细地阐述变更的原因、背景和必要性。提供强有力的科学论证，说明为何选择该变更方案。

• 变更前后对比： 以表格形式清晰列出变更前后的包材信息，包括供应商、材质、配方、规格、质量标准等。

• 完整的技术研究报告： 提交所有相关的研究报告，包括但不限于：

• 相容性研究报告（含药品稳定性研究数据及趋势分析图）。

• 可提取物与浸出物（E&L）研究报告（含详细的分析方法、谱图、物质鉴定和定量结果）。

• 毒理学风险评估报告。

• 保护性研究报告（含阻隔性能和CCIT数据）。

• 功能性研究报告（含物理机械性能和尺寸匹配性验证）。

• 风险评估报告： 提交一份完整的质量风险管理报告，详细记录从风险识别、分析、评估到控制的全过程，展示决策的科学依据。

• 修订文件： 提供变更后拟修订的包材内控质量标准、药品质量标准（如适用）、药品说明书和包装标签样稿，并附详细的修订说明。

• 供应商资质文件： 提供新包材供应商的合规性文件，如其在监管机构的登记备案信息、质量体系认证等。

与监管机构的沟通

成功的申报不仅依赖于高质量的研究数据，也离不开与监管机构的有效沟通。

• 提交变更申请： 根据变更的分类（如Type IA/IB/II），通过相应的官方电子递交系统（如FDA的Electronic Submissions Gateway (ESG)，EMA的Common European Submission Portal (CESP)）提交申请。中国的药包材则通过药包材登记平台进行资料提交和管理。

• 上市后稳定性承诺 (Stability Commitment): 对于某些重大变更，如果在申报时尚未完成覆盖整个货架期的长期稳定性研究，企业通常需要向监管机构做出承诺，在药品批准上市后继续进行稳定性考察，直至达到拟定的有效期，并将后续数据在年度报告中进行汇报。这是ICH Q1A(R2)中的明确要求。

• 应对审评意见： 在审评过程中，如收到监管机构的补充资料要求（发补通知），应及时、准确、科学地予以回应。清晰的沟通和扎实的数据是解决审评疑问的关键。

关键要点： “落地执行”阶段是将科学研究转化为监管认可的“通行证”的过程。核心在于通过严谨的等同性/可替代性评价，形成一个无懈可击的科学论证链条。申报资料的准备应以审评员的视角为导向，做到结构清晰、重点突出、数据详实、结论明确。与监管机构的沟通则应秉持科学、透明和诚信的原则。

总结与展望：构建全生命周期的包材管理体系

药包材的变更远非一次性的技术活动，而是贯穿药品整个生命周期的持续性管理过程。本文系统地剖析了从战略规划到研究执行，再到申报获批的全流程。其核心逻辑可以概括为：以风险评估为起点，以全球法规为准绳，通过对“安全性、保护性、功能性、相容性”四维框架的严谨科学验证，最终证明变更的可接受性。 这一过程不仅确保了单次变更的合规与安全，更应成为企业构建稳健的药品质量体系（PQS）的重要组成部分。

对企业实践的核心建议：

• 从被动应对到主动管理： 企业应建立前瞻性的包材管理策略，将包材视为关键物料，纳入全生命周期质量风险管理。不应等到供应链出现危机或法规强制要求时才仓促应对，而应主动进行包材的持续改进和风险预控。

• 强化供应商协同与管理： 包材的质量源于其供应商。与核心包材供应商建立长期、透明的战略合作关系至关重要。通过签订详尽的质量协议，明确变更通知、技术支持和数据共享的责任，将供应商深度整合到自身的质量管理链条中。

• 构建内部核心能力： 无论是通过自建实验室还是与合格的合同研究组织（CRO）合作，企业都必须具备或能够获取进行高质量变更研究所需的分析检测和评估能力。尤其是在E&L研究、CCIT等技术门槛较高的领域，拥有可靠的技术支持是成功的基础。

未来趋势与前瞻性思考：

药包材领域正处在深刻的变革之中，未来的变更研究将面临新的挑战与机遇。

• 可持续发展的浪潮： 全球对环境保护的日益重视正深刻影响着包装行业。以欧盟2025年生效的《包装和包装废弃物法规》（PPWR）为代表，法规对包装的可回收性、再生材料的最低含量提出了强制性要求。虽然该法规对药品直接包装有一定的豁免，但大趋势不可逆转。未来，当企业为满足环保要求而选择使用再生塑料（rPET, rHDPE等）或新型生物基材料时，将面临全新的、更复杂的相容性与安全性研究挑战，因为这些材料的成分和批次间一致性可能更难控制。

欧盟《包装和包装废弃物法规》（PPWR）关键节点时间线

• 新技术的赋能： 科学的进步为变更研究提供了更高效、更精准的工具。例如，稳定性建模（如基于Arrhenius方程的预测模型）的应用，可以在有限的实验数据基础上，更科学地预测药品长期稳定性，可能在未来减少对长期实体研究的依赖。先进的分析技术（如高分辨质谱）能够更快速、更准确地鉴定痕量级别的浸出物。这些技术的应用将大大提升变更评估的效率和科学深度，ICH Q1新版草案也鼓励在有充分科学依据时采用这些替代方案。

• 法规的持续协调与深化： 以ICH为代表的国际组织将继续致力于全球药品法规的协调统一。备受期待的ICH Q3E（E&L指南）一旦最终发布，将为全球E&L研究提供统一的“金标准”，结束当前各国药典和指南间存在差异的局面。同时，ICH Q12（生命周期管理）的理念将进一步落地，鼓励企业通过建立“既定条件”（Established Conditions）和有效的PQS，获得更大的上市后变更灵活性。

总之，药包材变更研究是一场永无止境的探索。它要求企业不仅要掌握当下的法规和技术，更要洞察未来的趋势和挑战。通过建立一个科学、系统、且与时俱进的包材管理体系，企业才能在保障药品质量和患者安全这一根本使命的同时，从容驾驭不断变化的全球市场和监管环境，最终在激烈的竞争中行稳致远。

参考资料

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[2]T/CNPPA 3009-2020-药包材变更研究技术指南-国家标准馆· ... https://ndls.org.cn/standard/detail/d4ec7221cc86f876f3171d5aee09c208

[3]2025版中国药典执行前，制剂企业如何修订药包材标准 https://www.anytesting.com/news/1958048.html

[4]医疗器械包材相容性研究_申报_法规_风险 https://www.sohu.com/a/913759579_121769332

[5]上市药品包装变更等同性/可替代性及相容性研究指南 https://ndls.org.cn/standard/detail/f56efb5f778c1e80eb241c42679f6aed

[6]药包材变更研究技术指南 Technical guidance for research on ... https://sppea.org.cn/upfile/202005/2020053029769137.pdf

[7]European Packaging Sustainability Legislation https://www.thermosafe.com/resources/cold-chain-exchange/european-packaging-legislation-resource-center/

[8]Classification of changes: questions and answers https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/post-authorisation/classification-changes-questions-answers

[9]Guideline on Primary Plastic Packaging Materials https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-plastic-immediate-packaging-materials_en.pdf

[10]注射剂包装材料和容器中等变更的研究验证要点分析 - 嘉峪 ... https://www.anytesting.com/news/1952884.html

[11]2025年 版《中 国药典》药 包材标准体系概述 https://www.gbtest.cn/public/uploads/20250314/070c17fd7017b8550761f4aa5162b029.pdf

[12]包材相容性研究 https://fs.duifene.com/res/r2/u4118250/%E5%8C%85%E6%9D%90%E7%9B%B8%E5%AE%B9%E6%80%A7%E7%A0%94%E7%A9%B6_a9443aa5215512aa2d1e.pdf

[13]ICH Q1新规解读：相容性研究的重磅升级与实施 … https://weipuyiyao.com/news/460.html

[14]ICH Q12: What Industry Needs to Know https://www.fda.gov/media/174238/download

[15]Extractables and Leachables - US Pharmacopeia (USP) https://www.usp.org/impurities/extractables-and-leachables

[16]上海微谱检测科技集团股份有限公司 https://weipuyiyao.com/news/97.html

[17]Labthink | 2025版中国药典标准解读四 · 聚焦包装容器透氧 ... https://www.labthink.com/zh-cn/literatures/26326.html

[18]药品/医疗器械容器密封完整性研究报告 ( 微生物挑战法)_试验 ... https://www.sohu.com/a/706789396_121762172

[19]解读药品包装的未来趋势与创新应用 | 药品包装 https://blog.brunslab.com/?p=2364

[20]智能药品包装：通过数字化创新推动依从性与安全性 https://www.familydoctor.cn/news/zhineng-yaopinbaozhuang-tongguo-shuzihua-chuangxin-tuidong-yicongxing-anquanxing-156200.html

[21]化学药物(原料药和制剂)稳定性研究 技术指导原则 https://www.drugknow.cn/api/static/upload/docs/120210.pdf

[22]Packaging Material Changes: How to File and Justify in Variations ... https://www.pharmaregulatory.in/packaging-material-changes-how-to-file-and-justify-in-variations-pharmaceutical-industry-regulatory-compliance/

[23]国家药监局政务服务门户药包材登记 - NMPA https://zwfw.nmpa.gov.cn/web/taskview/11100000MB0341032Y100207201400301

[24]The EU packaging regulation sets strict … https://kpmg-law.de/en/the-eu-packaging-regulation-sets-strict-requirements-for-packaging/

[25]变更境内生产已上市药品有效期 https://scjg.tj.gov.cn/tjsscjdglwyh_52651/tjyj/HDPT149660/DCZJ149697/202501/W020250102546750678621.pdf

[26] 医疗器械的毒理学风险评估 | TÜV南德 https://www.tuvsud.cn/zh-cn/industries/healthcare-and-medical-devices/medical-devices-and-ivd/medical-device-testing/toxicological-risk-assessment-of-medical-devices

[27]ICH Official web site : ICH https://www.ich.org/page/q3d-guideline

[28]EN862认证丨一次性非药品儿童安全包装CR测试 … https://zhuanlan.zhihu.com/p/716173269

[29]STABILITY TESTING OF NEW DRUG SUBSTANCES AND … https://database.ich.org/sites/default/files/Q1A%28R2%29%20Guideline.pdf

[30]TECHNICAL AND REGULATORY CONSIDERATIONS FOR … https://database.ich.org/sites/default/files/Q12_Guideline_Step4_2019_1119.pdf

[31]ISO 10993-18 Medical Device Chemical Characterization and Extractables ... https://www.intertek.com/medical/iso10993part18-medical-device-chemical-characterisation-extractables/

[32]药物在线-快捷药物信息平台-DrugFuture数据在线 https://www.drugfuture.com/Pharmacopoeia/usp38/data/v38332/usp38nf33s2_c1663.html

[33]USP PACKAGE INTEGRITY EVALUATION—STERILE PRODUCTS https://www.xinfuda-group.com/news/usp-1207.html

[34]«美国药典»药包材标准体系概况与最新进展_关联… https://www.sohu.com/a/709691801_121123705

[35]原料药和 https://www.cnpharm.com/upload/resources/file/2025/05/07/172575.pdf

[36]ISO 10993-18：医疗器械可萃取物和可浸出物测试实验室 https://namsa.com/zh-CN/services/testing/biocompatibility-testing/iso-10993-18-extractables-leachables-testing/

[37]儿童安全瓶盖设计 口腔护理PE瓶创新案例解析-广 … https://www.yunhuibaozhuang.com/new/1354.html