药品包装系统在整个生命周期中对维持药品的安全性、有效性和稳定性至关重要。这些系统在储存、运输和使用过程中保护药品免受环境因素、污染和物理损坏的影响[1]。除了提供保护外，它们还促进精确给药，支持高效药物 administration，并确保符合监管标准。技术进步使得创新包装材料和设计的开发成为可能，增强了药物稳定性，提高了患者依从性，并减少了药物包装对环境的影响[1]。

包装系统的复杂性在于其多方面的作用，包括长期保护和保存药品[2]。每个组件都是根据其材料特性和功能要求选择的，可以分为初级、次级、三级或辅助包装，详见表1[2]。直接接触药品的初级包装对于维持稳定性和有效性至关重要。次级包装提供额外的保护层，而三级包装用于批量运输和储存。虽然没有正式分类，但辅助物品（如干燥剂和胶带）仍然可能影响药品质量和安全性[2][3]。

药品评价与研究中心(CDER)根据《21食品、药品和化妆品法案》(FD&C Act)规定，药品容器和密封件不得以损害药品安全性、特性、强度、质量或纯度的方式与药品相互作用[4]。这些材料还必须保护药品免受可能导致污染或降解的环境因素的影响。然而，包装材料的化学成分有时可能与药物制剂相互作用，潜在影响其稳定性、相容性和治疗效果[4]。

与包装相关的主要安全问题之一是可提取物和浸出物(E&;L)引起的污染[5]。这些物质包括可能从包装或制造材料迁移到药品中的有机和无机化学实体[4]。可提取物通常在模拟极端相互作用的实验室条件下释放，而浸出物则在一般储存或使用条件下迁移。例如，来自次级包装材料（如粘合剂和油墨）的浸出物可能在药品中积累，损害其安全性、有效性和稳定性[5]。

目前没有普遍可执行的专论专门针对药物包装和输送系统中可提取物和浸出物(E&;L)的评估[5]。然而，FDA、USP、ICH和加拿大卫生部等监管机构已经制定了全面的指南，以确保包装系统符合相关的药典标准。例如，FDA在其关于容器密封系统和相关设备的指南中强调了详细的化学、制造和控制(CMC)文件，如表2所示[8]。

除了FDA法规外，USP专论还提供了关于包装系统材料特性的重要见解，确保其安全性和适用性。例如，USP <661>概述了评估塑料材料的指南，重点关注其组成、化学性质和药物适用性[8]。同样，USP <662>目前正在开发中，将解决药物包装中金属材料的安全性和适用性。每个可执行的专论通常配有一个信息性对应物，以提供额外指导。表3列出了各种结构材料的关键USP章节[5][8]。

注：1000以下的章节是可执行的，而1000以上的章节作为信息性指南。

USP在<1663>和<1664>章节中提供了E&L评估的具体指导[6][7]。USP <1663>侧重于可提取物的评估，提供了识别可能从包装材料迁移的潜在化学实体的方法。USP <1664>通过详细说明在一般储存和使用条件下评估浸出物的程序来补充这一点[9]。虽然这些章节不可执行，但对于旨在制定确保产品安全的稳健E&L测试策略的制造商来说至关重要[6][7]。

可提取物和浸出物研究通常在药物开发的后期阶段进行。然而，在早期阶段开始评估容器密封系统可以显著提高产品安全性和法规遵从性[10]。由于包装系统的固有复杂性，需要多个测试步骤来确保药物产品与其包装之间的相容性[10]。

评估过程遵循包装系统资格认证的三级方法（表4），包括：

3.1.1 材料评估

这一初步步骤评估包装组件的材料特性和化学成分，以识别风险并确认其在药物应用中的适用性[11]。

3.1.2 受控提取研究(CES)

这些研究模拟极端条件，以提取和识别可能从包装材料迁移的潜在化学化合物。CES数据为进一步的毒理学和安全性评估提供基础[11]。

3.1.3 浸出物研究

在最后阶段，在正常储存条件下评估包装药品，以检测和量化随时间从包装中迁移的任何浸出物。

通过采用这种结构化方法，制造商可以在开发早期解决潜在风险，确保符合法规要求并保障患者安全（见图1）。以下部分概述了有效实施这些E&L研究的详细方法[11]。

图1. 进行E&L研究的逐步方法

可提取物和浸出物(E&L)研究的设计受剂型及其给药途径的显著影响，因为这些因素决定了药品与其包装材料之间相互作用的程度[5]。剂型在这种相互作用的可能性方面差异很大，因此需要为每种类型量身定制E&L风险评估方法[5]。

FDA的容器密封指南将吸入剂型确定为最高风险，由于其与敏感生物系统（如肺部）的直接相互作用，需要进行广泛评估[6]。同样，注射溶液被归类为高风险，因为它们直接接触血流，并且液体的溶解性和反应性可以促进浸出物的迁移[5][6]。

相反，固体剂型（如片剂和胶囊）被认为是低风险，因为它们缺乏通常会增强包装组件提取的溶剂和水分。这些剂型与包装材料的相互作用最小[8]。半固体和液体形式（如溶液、软膏和乳膏）由于含有溶剂，增加了从包装材料中提取化学实体的可能性，因此构成中等风险水平[8]。

即使是低风险剂型（如口服或局部产品）也需要有文件记录的材料风险评估，以评估容器密封系统的适用性。这种基于风险的优先级划分有助于有效地分配E&L测试资源，确保患者安全而不过度负担评估过程（参考表5）[8]。

这种基于风险的方法确保E&L测试有针对性，重点关注包装-药物相互作用的可能性和严重性[8]。

包装材料的选择是药物开发的组成部分，与剂型及其给药途径密切相关。系统评估确保包装系统符合药品的特定需求，考虑其复杂性和功能性[12]。

在初始阶段，重点是使用供应商提供的数据和文献来源评估包装材料的适用性。此时，不进行可提取物研究。相反，评估的重点是了解材料的组成并识别最有可能与药品相互作用的关键组件[12]。

5.2.1 数据收集

获取每个包装组件的组成和制造过程的详细信息。识别关键组件，如弹性密封件、罐、吸嘴和吸入溶液的塑料容器。

5.2.2 供应商信息

向组件供应商请求全面的化学配方和制造过程细节。如果可用，在法规提交中引用供应商的药物主文件(DMF)以简化审批流程[11][12]。

5.2.3 解决信息缺口

当供应商提供的信息不完整时，主要是如果他们的材料最初是为非药物用途设计的，制造商必须生成必要的可提取物数据[13]。这通常涉及额外的测试或补充文件，以满足法规要求。例如，最初不用于药物应用的树脂和其他材料可能需要进一步审查以确保其安全性[13]。

5.2.4 材料风险评估

彻底的风险评估识别可能的浸出物及其降解产物，这可能会损害药物稳定性和有效性[14]。毒理学家应尽早参与评估包装组件是否适合其预期用途。该评估为设计符合法规标准的受控提取研究提供了基础[15]。

5.2.5 供应商所需的关键信息

从供应商收集的数据对于指导受控提取研究计划的制定至关重要。供应商必须提供以下详细信息：

• 化学成分和潜在可提取物。

• 制造过程，包括原材料采购。

• 包装材料与药物应用的相容性。

有充分文件记录的材料评估可最大限度地降低风险，并确保所选包装系统支持产品安全性和法规遵从性[14][15]。

尽管ICH Q3B(R)指南涉及与药物相关的杂质，但它们不涵盖来自非药物成分（如包装和输送系统）的可提取物和浸出物(E&;L)[7]。为解决这一差距，PQRI浸出物和可提取物工作组等行业团体已经为E&L风险评估建立了阈值。这些阈值提供了一个框架，用于识别、评估和减轻与浸出物相关的风险，确保法规遵从性和患者安全。表7详细说明了这些阈值的定义和PQRI建议[11]。

AET源自SCT，并纳入了针对产品特定参数的调整。该过程包括：[11][14]。

1. 将SCT转换为估计的AET。

2. 调整AET以适应可提取物和浸出物。

3. 将AET映射到可提取物或浸出物概况。

4. 考虑分析不确定性以确定最终AET。

如果药品用于短期使用（少于终身暴露），也可以应用ICH M7中描述的阈值。法规提交必须记录所选的基于安全性的阈值（SCT或TTC）及其选择理由[11]。

E&L研究应遵循分阶段方法，系统地评估包装系统。这确保数据符合法规期望，并在药物生命周期中支持产品安全[5][8]。

通过遵守表8中描述的这种系统方法，制造商可以生成稳健的数据集，支持法规提交，并确保患者安全。

受控提取研究是一项实验室研究，旨在定性和定量分析容器密封系统中关键组件的可提取物概况。它标志着包装材料化学表征的第一步，并为选择合适的材料提供关键见解[18]。它有助于满足法规期望，并确保材料的安全性，以控制最终剂型中的浸出物。受控提取研究的实验方案应精心设计，以在包装材料和药物产品相互作用之间建立有意义的相关性。设计受控提取研究时必须考虑几个因素[11][14]。

• 包装系统的详细信息

• 提取研究组件的选择

• 溶剂系统的选择

• 提取技术的选择

• 仪器技术的选择

• 用于筛选非目标可提取物（定性分析）的标准选择

• 基于可提取物水平的结构识别

• 定量受控提取研究

开始受控提取(CE)研究最实用的方法是识别和选择容器密封系统的关键组件，如小瓶、塞子、密封件和注射器，特别是那些与药品直接接触的组件[15]。评估这些包装组件的化学成分可以为亚硝胺和PANs等有毒元素提供潜在线索，这些元素通常可能来自炭黑或硫磺硫化剂等材料[10]。建议在开始提取研究之前的材料筛选过程中获取供应商化学成分信息。必须在研究设计过程中仔细检查制造过程的影响，如热灭菌[16][18]。

在选择受控提取研究的组件时，必须优先考虑初级包装材料，因为它们与药品直接接触。可提取物的程度受材料类型的影响，包括塑料、弹性体、玻璃、金属和涂层[19]。虽然初级包装由于其可提取物的潜力而被优先考虑，但次级包装（如标签、粘合剂）和功能系统（如吸入器、预填充注射器）也进行相容性评估。研究的重点也因剂型类型而异：对于肠胃外产品，重点是橡胶塞、小瓶和静脉输液袋；对于眼科产品，重点是滴管瓶及其盖子；对于吸入产品，重点是吸入器装置和相关组件[6][10]。这种全面的方法确保患者安全、材料适用性和法规要求的符合性[20]。

一旦评估了组件及其化学概况，下一个关键步骤是选择适当的提取溶剂以确保全面分析[21]。提取溶剂应基于USP <1663>，并且适当溶剂的选择必须涵盖更广泛的极性范围，能够提取可能成为潜在浸出物的各种化学化合物（表9）。溶剂范围应考虑药物产品组成，并能够涵盖可能提取有机可提取物的制剂的pH范围。研究还应包括用于可提取元素的其他溶剂[18]。

为了最大限度地提高提取效率，可以通过压制、研磨或将组件切成小块来将组件引入所选溶剂中，以增加组件在溶剂中的接触表面积[19]。受控提取研究必须在单个组件上进行，尽管相同材料的元素可以组合。组合组件的主要缺点是在浸出物研究期间无法跟踪杂质来源[19][20]。

应采用回流、索氏提取、微波消解等多种提取技术来提取各种化合物，包括挥发性有机化合物[19]。溶剂与材料之间的提取比例由分析评估阈值(AET)指导。该比例必须足够高，以使用适用的分析方法达到AET水平。此外，提取时间、提取温度和提取方法的选择应模拟或放大药品/包装系统配置之间接触的临床条件，旨在获得最大提取物，而不会损害包装组件的完整性或降解可提取物化合物，从而无法提供足够有用的信息[21]。

一旦生成提取物，提取的样品溶液就准备进行分析测试，并根据AET要求进行稀释或浓缩等调整[21]。下一步是其化学表征，包括四个关键阶段的定性和定量评估：侦察、发现、识别和定量。侦察提供初步筛选以检测潜在的可提取物，然后是发现以揭示意外或未知化合物。已识别的化合物与参考标准或光谱库匹配，必要时使用MS/MS或NMR等先进技术[21]。

选择适当的分析方法来检测各种挥发性、半挥发性和非挥发性有机和无机化合物。然而，不可能预先验证这些方法，因为可提取物的结构是未知的[20]。相反，选择方法是因为它们能够提供广泛的覆盖范围和灵敏度，确保可提取物的全面检测和表征。采用各种分析技术来检测不同类型的可提取物，如表10所示[18]。

根据容器密封系统(CCS)材料，可能需要其他分析方法来针对特定关注的可提取物[14]。例如，在分析弹性体的可提取物时，可能需要能够检测低水平诱变化合物（如亚硝胺和2-巯基苯并噻唑）的方法。同样，如果CCS含有炭黑，则必须采用对低水平多环芳烃(PAHs)敏感的分析方法[16]。

选择标准参考材料来代表聚合物材料中常见的可提取物化合物。对于LC-UV/MS分析，每种模式（正离子化、负离子化或UV）中必须检测至少一种标准[13]。MS标准可能显示不同的响应水平，因此应调整其浓度以确保准确定量。

不需要识别可提取物分析期间观察到的所有峰。只有在AET以上观察到的峰才应使用明确定义的识别标准进行识别。此外，只有在提取空白中未观察到的峰才被标记为可提取物[18]。因此，必须以与样品相同的方式制备空白溶剂提取物，并在样品分析前进行分析。如果在空白中观察到的峰在样品提取物中也以显著更高的响应水平观察到，则该峰也应标记为可提取物，并且在半定量步骤中针对空白中的面积进行背景校正[18]。

受控提取研究提供了关于可能迁移到药品中的潜在可提取物的关键数据。通过根据安全阈值识别和量化这些可提取物，毒理学家可以评估风险并确定在稳定性研究期间应监测哪些化合物，形成浸出物研究的基础[18]。

确保药品的最高质量和安全标准对于保护患者健康至关重要。尽管有明确的FDA要求，但许多提交的材料未能满足监管期望，这是由于研究设计、执行和数据解释方面的差距。解决这些缺陷对于确保合规性、产品质量和患者安全至关重要。

不完整的研究设计是E&L提交中的常见问题。这通常导致关键测试的遗漏或关键组件的分析不足。常见的差距包括：

浸出物研究：

许多提交缺乏来自初级包装系统的浸出物数据。这些研究应包括对杂质、添加剂和降解物的详细分析，以评估其对药品的潜在影响。

受控提取研究：

使用不同极性的溶剂进行严格的提取研究对于识别广泛的可提取物至关重要。这些研究对于确保包装材料的全面评估是必要的。

制造材料：

应考虑制造过程中使用的材料（如硅胶管）的E&;L研究。这些组件可能在批量填充操作中引入杂质，必须进行彻底评估。

专用组件：

与药品接触的特殊材料（如浴帽或其他辅助物品）经常被排除在相容性评估之外。它们的遗漏造成了原本可以减轻的潜在安全风险。

稳健的E&L研究需要包括所有关键组件、详细的提取方案和能够识别各种可提取物的溶剂系统。

即使进行了研究，数据解释和论证方面的差距也常常导致监管缺陷。这些包括：

可提取物和浸出物之间的相关性：

缺乏提取概况与接近有效期的药品的浸出物概况之间的比较分析，阻碍了对长期安全性的理解。

浸出物稳定性数据：

提交的材料通常未能包含显示可提取物不会在药品的保质期内作为浸出物出现的稳定性数据。在观察到浸出物的情况下，通常缺少与参考上市药品(RLD)批次的比较研究。

清晰、有科学支持的数据解释对于建立可提取物和浸出物与产品安全之间的联系至关重要。这确保监管机构对研究结果有信心。

为解决这些常见缺陷，制造商应采用以下策略：

• 全面的研究设计：包括所有相关组件，优先考虑关键包装材料，并使用广泛极性范围的提取溶剂。

• 彻底的数据分析：比较可提取物概况与产品保质期内的浸出物概况，并提供稳定性数据以证明安全性。

• 积极的论证：记录观察到的浸出物或其缺失的理由，并以监管指南和毒理学数据为支持。

通过主动解决这些领域，制造商可以满足FDA的期望，并确保产品在整个生命周期中的完整性和患者安全。精心设计和科学合理的E&L研究不仅是监管要求，也是药物质量保证的基石。

维持药品的最高质量和安全标准对于保护患者健康至关重要。来自包装材料的杂质虽然不是直接的降解产物，但随着时间的推移可能迁移到药品中并带来风险。进行精心设计的可提取物和浸出物(E&L)研究可以最大限度地降低这些风险并确保产品纯度。

虽然USP <1663>和<1664>等一般指南提供了框架，但E&L研究必须针对特定药品、包装系统和储存条件进行定制。在开发过程中进行早期评估使制造商能够解决潜在挑战，选择适当的分析方法，并评估供应商提供的数据，从而降低延误风险。纳入分析评估阈值(AET)和安全关注阈值(SCT)等阈值可确保科学合理的评估。

彻底的E&L研究不仅支持法规遵从性和患者安全，还通过早期识别风险、避免市场延误和确保竞争优势来提供成本效益。积极主动的方法加强了产品开发，并确保高质量药品及时交付给患者。

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