提取物和浸出物（Extractables and Leachables，简称E&;L）相容性研究是确保药品包装材料、设备与药品制剂在储存和使用过程中不发生有害相互作用的重要工作。美国FDA高度重视E&L评估，在药品上市申请审查中频繁提出关于E&L研究的补充信息请求（发补意见）。为了帮助企业更好地理解和应对这些常见问题，本文梳理了FDA对E&L研究的主要发补意见类型，并逐一解读其含义和应对建议。

首先，我们可以通过以下图表直观地了解E&L研究的基本流程和FDA关注的关键环节。

常见发补意见分类与示例

FDA在审评过程中针对E&L研究的发补意见主要集中在研究设计与执行、数据解释与合理性、法规合规性等几个方面。下图展示了这些主要的发补意见分类及其包含的具体内容。

1. 研究设计与执行方面的不足

此类问题主要涉及E&L研究在实验设计、执行和覆盖范围上的缺陷。FDA要求研究设计全面、合理，涵盖所有关键材料和条件，以确保评估的完整性。以下是常见的设计执行类不足：

• 关键研究缺失或不足： 研究方案遗漏了重要的测试或分析。例如，许多补充申请缺乏对主要包装系统浸出物的充分研究。FDA期望E&L研究应详细分析包装材料中的杂质、添加剂和降解产物，评估其对药品的潜在影响。如果提交资料中未包含这些研究，FDA可能要求补充完整的包装相容性数据。

• 溶剂选择不当： 提取物研究中使用的溶剂范围有限，未能充分模拟实际情况。FDA强调应采用不同极性的多种溶剂进行严格的提取物研究，以识别广泛的潜在迁移物。如果溶剂选择不全面，可能导致某些可提取物未被检测到，从而遗漏风险。因此，企业需要确保在提取物研究中使用足以溶解各种极性成分的溶剂体系。

• 遗漏关键部件评估： 研究未包括所有与药品直接接触的关键部件。例如，制造过程中使用的材料（如硅胶管、管道等）未进行E&L评估。这些组件可能在灌装过程中引入杂质，影响药品质量。又如，某些特殊组件（如包装上的淋膜、标签黏合剂等）未被纳入相容性评估。FDA指出，必须全面覆盖所有与药品接触的材料，包括制造设备和包装附件，否则可能存在未被发现的安全隐患。

• 缺乏验证的分析方法： 研究中使用的分析方法未经过充分验证。例如，方法的检出限和定量限未满足要求，导致某些低水平的浸出物未被检测到。又如，方法的特异性不足，无法区分背景干扰与真正的浸出物。FDA可能要求企业提供方法验证报告，证明分析方法的可靠性，确保所有可能的浸出物都能被准确检测和定量。

• 研究条件不充分： 实验条件设置不全面，未能覆盖最坏情况或关键场景。例如，温度和时间设置不够极端，不足以揭示长期储存或使用过程中的迁移风险。再如，未考虑药品在不同使用条件下的情况（如输液过程中的热暴露或长时间接触）。FDA期望E&L研究应模拟最严格的储存和使用条件，包括加速老化条件，以确保药品在整个生命周期内的安全性。因此，企业应确保研究设计覆盖温度、时间、剂型等关键参数的最坏情况，并在必要时进行额外的加速稳定性研究。

示例解读： 某仿制药申请（ANDA）在提交资料中未提供任何关于玻璃容器和橡胶塞浸出物的研究数据。FDA据此提出发补，要求申请人补充完整的E&L研究，包括在模拟药品配方的条件下评估容器和密封件释放的物质。申请人随后补充了相关研究，结果显示浸出物水平符合安全阈值。该案例说明，研究设计的完整性对获得FDA认可至关重要。

2. 数据解释与合理性方面的不足

此类问题涉及对E&L研究数据的分析、解释和支持理由的不足。FDA要求申请人在研究报告中清晰地阐述数据含义，并提供科学依据证明其安全性。以下是常见的数据解释类不足：

• 缺乏提取物与浸出物的关联分析： 研究中提取出的化合物未与实际产品中的浸出物建立关联。FDA希望看到提取物分析结果与浸出物测试结果之间的比较，以了解长期储存过程中哪些可提取物会真正迁移到药品中。如果缺少这种相关性分析，FDA可能质疑研究对产品安全评估的价值。企业应在提交资料中说明提取物与浸出物的对应关系，例如列出哪些提取出的化合物在成品中被检测到，哪些未被检测到及其原因。

• 未提供浸出物随时间变化的数据： 没有展示浸出物在货架期内随时间的变化趋势。FDA期望看到在加速和长期稳定性条件下，浸出物浓度是否随时间增加或保持稳定。如果缺少这些趋势数据，监管方无法评估浸出物的长期累积风险。企业应在稳定性研究中监测浸出物的含量变化，并在提交资料中提供图表或表格说明其随时间的变化情况，以证明浸出物在有效期内不会显著增加。

• 未提供参考对照数据： 缺乏与对照样品或参比制剂（RLD）的比较数据。例如，在稳定性研究中未设置未包装的空白对照，导致无法区分药品本身的杂质与包装浸出物。又如，未将新申请产品的浸出物谱与原研产品进行比较，从而无法证明差异在可接受范围内。FDA可能要求企业补充对照样品数据，以确认浸出物确实来自包装系统而非药品自身。如果发现浸出物水平与原研产品不一致，需要进一步解释其合理性。

• 数据合理性缺乏充分论证： 对检测结果的安全性解释不充分，未提供足够的科学依据。例如，某浸出物的含量虽然低于安全阈值，但未说明其毒性风险极低或有其他措施控制其进一步降低。FDA可能要求企业提供毒理学数据或其他支持，证明即使浸出物水平未超过阈值，其对患者的风险也是可接受的。企业应在提交资料中对每项浸出物的安全评估进行详细说明，包括毒性阈值、每日摄入量、安全系数等，确保监管方能够理解数据的合理性。

示例解读： 某生物制品申请在审评中，FDA发现提交资料中没有将提取物分析与浸出物结果进行关联，也没有提供浸出物随时间变化的数据。FDA据此要求申请人补充分析，将提取出的化合物与成品中的浸出物对应起来，并提供货架期内浸出物浓度的变化趋势。申请人补充分析后发现，一些在提取中检出的化合物并未在成品中出现，原因是配方中的某些成分与其发生了反应。这一发现虽然是预期之外的，但申请人及时在回复中解释了原因，并指出这些化合物由于反应而无法迁移到成品中，因此对安全无影响。FDA接受了申请人的解释，并认可了其关联分析和趋势数据的补充，认为研究设计得到了完善。

3. 法规合规性方面的不足

此类问题涉及E&L研究是否符合FDA的法规要求和指导原则。FDA依据联邦法规和指南来评估E&L研究的完整性和合规性，若发现不符合之处将要求补充信息。以下是常见的法规合规类不足：

• 未遵守USP或ICH指南： 研究未遵循美国药典（USP）或国际人用药品注册技术协调会（ICH）关于E&L评估的推荐方法。例如，FDA在2021年Generic Drugs Forum会议上指出，E&L研究应遵循USP <1663>和<1664>的推荐。如果企业未按照这些指南进行研究设计和数据报告，FDA可能要求调整研究以符合指南要求。此外，ICH正在制定新的Q3E指南以统一E&L评估标准。在该指南发布后，FDA可能会将其纳入审评标准。企业应密切关注最新法规动态，确保研究符合当前适用的指南。

• 缺少必要的毒理学评估： 未对超过安全阈值的浸出物进行充分的毒理学评估。FDA要求对所有超过安全阈值的浸出物进行毒性风险评估，以确定其对患者的可接受性。如果提交资料中缺少对某高浓度浸出物的毒理学分析（如未能提供其NOAEL或安全暴露水平），FDA可能要求补充。例如，某浸出物的每日摄入量超过了ICH M7对潜在遗传毒性杂质的关注阈值，而企业未进行遗传毒性研究或控制策略，FDA会认为这是严重的合规不足。企业应确保对所有关键浸出物进行毒理学评估，并在需要时提供相应的试验数据或文献资料，以证明其安全性。

• 缺少材料来源和变更控制信息： 未提供包装材料供应商的相关信息或变更控制计划。FDA要求在申请中提供包装材料的化学组成、制造工艺以及供应商的DMF信息，以便监管方审核。如果缺少这些信息，FDA可能要求补充供应商的DMF引用或材料规格说明。此外，对于包装材料的变更，企业应按照21 CFR 314.70等法规要求及时通知FDA并提供变更后的E&;L研究数据。如果企业未在申请中包含变更控制计划或相关变更资料，FDA可能质疑其合规性。企业应在申报资料中附上包装材料的DMF引用、材料规格和变更控制策略，以满足法规要求。

• 未满足CGMP和QbD原则： 研究设计或数据管理不符合现行药品生产质量管理规范（CGMP）和质量源于设计（QbD）原则。例如，未建立包装材料的质量标准和验收方法，或未对分析数据进行完整的记录和偏差处理。又如，未将E&L评估纳入药品开发的质量风险管理流程，缺乏对风险的识别和控制措施。FDA可能要求企业完善质量体系，确保E&L研究过程符合CGMP要求，所有数据和决策都有充分依据。企业应在申报资料中体现对包装材料质量的控制措施（如定期检验、变更控制）以及对风险的评估结果，以证明研究的合规性和质量可控性。

示例解读： 某新药申请在审评中，FDA发现申请人未提供橡胶塞材料的DMF引用和化学成分信息，也未说明材料是否经过适当的灭菌处理。FDA据此要求申请人补充这些信息，并提交橡胶塞材料的DMF文件或详细说明。申请人随后提供了材料供应商的DMF编号和材料规格，表明该橡胶塞材料已通过FDA认可的生物相容性测试。FDA认可了申请人的补充信息，认为其材料来源和处理符合法规要求。这一案例说明，在E&L研究中提供完整的材料信息和变更控制计划是合规的重要方面。

结语

美国FDA对提取物和浸出物相容性研究的审查要求日益严格，企业在新药或仿制药注册申请中必须充分重视E&L评估的完整性和科学性。常见的发补意见涵盖研究设计、数据解释和法规合规等多个方面。通过提前规划和执行完善的E&L研究，并在申报资料中清晰展示研究结果及其合理性，企业可以有效减少FDA提出补充信息的风险。

面对FDA的发补意见，企业应保持积极沟通，按照FDA的要求及时补充必要的数据和说明。例如，在设计阶段就与FDA进行预沟通，寻求其对E&L研究方案的指导，有助于确保研究符合监管期望。在收到FDA意见后，企业应组织专业团队深入分析问题，制定详细的回复方案，包括补充实验、数据补充和理由阐述等。

最后，随着ICH Q3E等新指南的发布，FDA对E&;L评估的标准将更加统一和明确。企业应密切关注法规更新，持续优化E&L研究方法和数据管理，以确保产品在整个生命周期内的安全性和合规性。通过科学严谨的E&L研究和充分的资料准备，企业能够提高FDA审评的通过率，加速产品上市进程，同时保护患者免受包装材料潜在风险的影响。

参考资料

[1]ELSIE Database – ELSIE Consortium https://elsiedata.org/elsie-database/

[2](PDF) Strengthening Extractable & Leachable Study … https://www.researchgate.net/publication/387503864_Strengthening_Extractable_Leachable_Study_Submissions_Best_Practices_to_Avoid_Regulatory_Deficiencies

[3]Strengthening Extractable & Leachable Study … https://www.scirp.org/pdf/ajac20241512_32202357.pdf

[4]Q3E Guideline for Extractables and Leachables | FDA https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/q3e-guideline-extractables-and-leachables

[5]Strengthening Extractable & Leachable Study … https://www.scirp.org/journal/paperinformation?paperid=138466

[6]Strengthening Extractable & Leachable Study Submissions: … https://www.scirp.org/pdf/ajac20241512_32202357.pdf

[7](PDF) Strengthening Extractable & Leachable … https://www.researchgate.net/publication/387503864_Strengthening_Extractable_Leachable_Study_Submissions_Best_Practices_to_Avoid_Regulatory_Deficiencies

[8]FDA对ANDA申报中E/L研究数据有什么要求？ - 知乎 https://zhuanlan.zhihu.com/p/693736312

[9]Q3E Guideline for Extractables and Leachables | FDA https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/q3e-guideline-extractables-and-leachables

[10]Challenges (single use) - CASSS https://www.casss.org/docs/default-source/wcbp/2024-roundtable-notes/extractables-and-leachables---new-ich-q3e-guidance-common-practices-and-challenges.pdf