摘要：水溶性差的药物越来越普遍，这突显了对有效制剂策略的需求，无定形固体分散体（ASD）为提高溶解度和生物利用度提供了一种有前景的解决方案。本综述整合了现有知识，研究了关键进展，并对该领域提供了广泛而结构良好的视角。它探讨了药物的物理化学性质及其对制剂策略的影响，考察了聚合物在维持过饱和和抑制结晶方面的作用，并解决了稳定性挑战，包括分子流动性、药物-聚合物相互作用和水分等环境影响。对先进的表征技术进行了审查，以确定其在确保长期稳定性方面的预测价值。此外，监管和商业环境突显了ASD解决未满足的医疗需求的潜力。通过将科学创新与实际应用联系起来，ASD继续塑造制药科学，推动下一代药物递送系统的发展。

关键词：无定形态固体分散体结晶抑制药物-聚合物相互作用玻璃化转变温度稳定性

1.引言

在药物制剂的动态格局中，无定形固体分散体（ASD）已成为应对水溶性差药物（PWSD）带来的持续挑战的变革性策略。在过去的几十年里，ASD已经从概念创新发展成为不可或缺的解决方案，成为药物递送优化的基石。从历史上看，ASD的起源可以追溯到20世纪早期对低共熔混合物的尝试，但随着Sporanox^®（伊曲康唑）的商业化，它们的重要性在20世纪90年代显著增加。随后的里程碑包括美国食品药品监督管理局批准Gleevec^®（甲磺酸伊马替尼）和 Kaletra^®（洛匹那韦/利托那韦）。从2012年到2023年，美国食品药品监督管理局批准了48种基于ASD的制剂，这标志着制药领域的范式转变，以提高口服生物利用度[1]。由于其稳定性，活性药物成分（API）的结晶形式通常是优选的；然而，以短程分子有序为特征的无定形形式显著提高了溶解度。无定形态化合物的玻璃化转变温度（Tg）低于其熔化温度（Tm）。低于Tg时，这些材料处于玻璃态，而高于Tg时，它们会转变为橡胶态，伴随着热容的变化和体积、焓和熵等热力学性质的增加[2,3]。这种增强的热力学状态是无定形态相较于晶态具有更高溶解度的关键。无定形化合物的溶出通常遵循“弹簧和降落伞效应”，即药物浓度的初始峰值（弹簧）之后是由于转晶而下降（降落伞）。从机理上讲，ASD通过将固有不稳定的无定形药物分散在聚合物基质中来稳定它们，防止转晶并保持其溶解优势[4-8]。影响ASD稳定性的因素包括玻璃化转变温度（Tg）、分子迁移率、药物-聚合物相容性、制造方法和湿度等环境条件。ASD的结晶抑制能力通常通过降低的玻璃化转变温度（Trg=Tg/Tm）来评估，该温度决定了系统的玻璃形成能力（GFA）。以低粘度和高分子流动性为特征的不良玻璃形成剂容易结晶。为了稳定这种系统，需要更高的聚合物与药物的比例，这可能会限制药物负载并降低制剂效率[9]。聚合物通过增加系统粘度、降低分子流动性和提高Tg来充当抗增塑剂，从而增强ASD的稳定性[10]。药物-聚合物相互作用，如氢键、范德华力和静电或疏水相互作用，进一步有助于稳定性。然而，这些相互作用取决于药物与聚合物的相容性及其比例[11,12]。防止转晶和塑化的策略包括优化聚合物选择、药物与聚合物的比例和先进的制造技术[13-18]。使用先进的分析方法对ASD进行全面表征，如差示扫描量热法（DSC）、傅里叶变换红外光谱法（FTIR）、粉末X射线衍射法（PXRD）和固态核磁共振法（NMR），为其物理和化学稳定性提供了关键的见解[19-21]。这些工具与配方技术的创新相结合，增强了可扩展性，并解决了再现性挑战[22]。尽管取得了成功，ASD仍面临挑战，如稳定性、复杂的药物-聚合物相互作用和可扩展性[23-25]。本综述旨在为研究人员和制药专业人员提供全面的资源，探索关键进展、治疗应用、制剂技术、潜在机制以及ASD在现代药物开发中不断演变的作用。

2.无定形固体分散体的配方考虑

ASD配方的成功取决于对药物分子物理化学性质的全面理解。pKa、Tg、玻璃形成能力和分子迁移率等因素深刻影响ASD的结果。这些特性会影响溶解度、生物利用度和稳定性，因此配方科学家在设计ASD时必须考虑这些特性。药物和聚合物基质之间的相互作用是影响药物分散、释放动力学和整体制剂性能的另一个关键考虑因素。了解这些相互作用是选择合适聚合物和优化药物与聚合物比率的关键，最终实现所需的药物溶解度、稳定性和生物利用度。许多研究已经调查了这些特性在ASD性能中的作用。本文讨论了一些研究。

2.1.药物的理化性质

药物分子的理化特性在ASD的配方和性能中起着至关重要的作用。pKa、熔点和玻璃形成能力等特性会影响药物在聚合物基质中的行为及其在无定形形式下保持稳定性的能力。这些因素还决定了聚合物的选择、药物与聚合物的比例以及制备ASD的制造工艺。

2.1.1.pKa

药物的pKa显著影响其在胃肠道中的溶解度和溶出速率，特别是对于可电离化合物。胃肠道有一个pH梯度，胃的pH值范围为1.5至3.5，十二指肠的pH值为5至7[26]。例如，pKa在5到8之间的弱碱在胃的酸性条件下更易溶解，但在十二指肠的中性条件下可能会沉淀。在ASD中，药物分散在聚合物基质中，pKa影响药物-聚合物相互作用，进而影响无定形态的稳定性[27]。基于Amponsah Efah等人的案例研究，pKa在水溶液相互作用机制中的作用主要围绕电离如何影响药物-聚合物相互作用。对于pKa值为6.5和2.9的弱碱酮康唑，其电离状态取决于pH值。在中性条件下（pH≈7.4），酮康唑主要是中性的，而聚丙烯酸（PAA）由于其pKa值（≈4.5）而电离。这促进了KTZ和PAA之间的离子-偶极相互作用和氢键，从而维持药物过饱和并抑制结晶。这些相互作用在PVP等中性聚合物中较弱或不存在[28]。在设计ASD制剂时，配方设计师必须考虑药物和聚合物的pKa值，以确保相容性并防止相分离或药物重结晶等问题。此外，pH依赖性溶解度可以策略性地用于优化药物的释放曲线和生物利用度。

2.1.2.玻璃形成能力（GFA）

药物的GFA在ASD内的物理稳定性中起着关键作用，特别是在高于或低于Tg的储存条件下。Alhalaweh等人研究了52种药物的结晶倾向，将其分为GFA I类（低GFA）、II类（中等GFA）和III类（高GFA）。他们使用差示扫描量热法（DSC）证明，当在低于Tg的20°C下储存时，所有药物都保持无定形，突显了低于Tg条件的稳定作用。然而，当在Tg以上20°C下储存时，14种II类药物结晶，而几乎所有III类药物都保持无定形态。这些结果证实了GFA是一种动力学性质，与热力学因素无关，并确定了芳香性和π-π相互作用等分子特征对稳定性有害[29]。Blaabjerg等人通过研究GFA与用PVPVA制备的过饱和ASD稳定性之间的关系扩展了这一理解。根据其临界冷却速率，9种药物被分为GFA I、II和III类。在高于饱和溶解度25%w/w的条件下制备的过饱和ASD，在高于或低于Tg的10°C和20°C的干燥条件下进行了结晶评估。研究发现，即使在过饱和条件下，GFA III类药物的稳定性也明显高于GFA II类和GFA I类药物。尽管存在稳定聚合物，但不良玻璃形成剂（GFA I类）仍能迅速结晶，而III类药物更有效地抵抗结晶[30]。这些发现共同强调了GFA在决定ASD物理稳定性方面的关键作用，特别是在具有挑战性的储存条件下。配方科学家在设计ASD时必须考虑GFA，采用聚合物选择、Tg升高和药物负载优化等策略来提高稳定性。预测工具，包括计算建模（例如Flory Huggin的理论和机器学习），可以进一步准确评估GFA和稳定性风险，为稳健的ASD设计提供基础。

2.2.ASD用聚合物的筛选和选择

聚合物在ASD配方中不可或缺，因为它们能够解决PWSD的不稳定性和溶解性限制。在市场上销售的ASD配方中使用最多的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙烯吡咯烷烷酮/醋酸乙烯酯（PVPVA）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS），这些聚合物因其在各种pH条件下形成稳定分散体和提高溶解度的能力而得到广泛认可[18]。每种聚合物都具有特定的特性，如单体组成和比例、亲水性或疏水性、玻璃化转变或熔融温度、分子量等，使其适用于各种类型的配方[31]。表1总结了常用聚合物的一些性能。选择用于ASD的聚合物是一个关键步骤，因为聚合物会显著影响制剂的稳定性、溶出增强和整体性能。根据其抑制结晶、提高药物溶解度和保持物理稳定性的能力，采用各种筛选方法来鉴定最合适的聚合物。聚合物筛选最常用的方法是溶剂转移法的过饱和度测定[32,33]。这些测定评估了聚合物将药物维持在过饱和状态的能力，这对提高生物利用度至关重要。在过饱和试验中，将预溶解的药物引入含聚合物的介质中，以监测药物随时间的沉淀抑制情况。这通常使用紫外可见光谱或高效液相色谱法来测量溶液中的药物浓度[34]。聚合物通常通过抑制药物晶体的成核或生长来评估其稳定过饱和状态的能力。这种方法深入了解了聚合物在胃肠液溶出过程中如何维持药物过饱和，使其成为选择聚合物的有价值的工具，这些聚合物不仅可以稳定无定形形式，还可以确保增强体内的溶解度和吸收[35]。其他常用的方法是热力学相容性研究，例如通过DSC等技术测量药物-聚合物的相容性，DSC评估共混物的Tg，因为物理混合物中的单一Tg表明具有良好的相容性[36]。通过计算确定的Flory-Huggins相互作用参数和相图，溶解度参数也为药物-聚合物相容性提供了见解[37]。使用溶剂浇铸或喷雾干燥的高通量筛选使研究人员能够快速评估多种聚合物候选物稳定无定形形式的能力，通常辅以PXRD和偏振光显微镜等技术来检测结晶度[38]。此外，分子动力学模拟等分子建模技术有助于了解特定的药物-聚合物相互作用，如氢键或离子相互作用，这可以稳定无定形态[39]。总之，这些方法能够系统地选择适合药物物理化学性质的聚合物，确保ASD的最佳性能。

表1、商业ASD配方中常用聚合物的特性。

（∗）玻璃化转变温度，（#）降解温度，（@）引湿性，（ⱷ）水分含量，（+++）高引湿性，（++）轻微引湿性，（--）不引湿，PVP：聚乙烯吡咯烷酮，PVPVA：聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯，HPC：羟丙基纤维素，HPMC：羟丙基甲基纤维素，HPMCAS：醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，HPMCP：邻苯二甲酸羟丙甲纤维素，PEG：聚乙二醇。

2.3.ASD的溶出行为

ASD的溶出过程是增强药物溶出特性的关键步骤，对生物利用度有直接影响。Craig和Simonelli介绍了ASD聚合物混合物中基于载体和受控药物释放的概念，提出了两个关键想法[40,41]。如果聚合物不溶解在溶出介质中，则会产生粘性层，限制药物从载体中释放。相反，当聚合物完全溶解时，形成粘性层的可能性降低，药物释放主要受到溶出控制[42]。最近的研究强调，过饱和度和相分离形态在ASD溶出中起着关键作用，影响药物稳定性和生物利用度[43]。ASD溶出会产生过饱和的药物溶液，其中药物浓度超过结晶溶解度，导致产生富含药物的纳米液滴，这些纳米液滴充当储库，以维持游离药物水平并增强吸收[43]。已发表文献中的证据表明，ASD的溶出主要涉及三种机制（载体控制释放、溶出控制释放和药物控制释放），如图1所示。文献[40,41]中报道了无定形态固体分散体的溶出机制。

                        图1、文献[40,41]中报道了无定形态固体分散体的溶出机制。

2.3.1.载体控制释放

在载体控制释放过程中，溶解溶剂被困在聚合物基质中，导致形成粘性凝胶层，使药物分子逐渐扩散。ASD中的药物和溶出介质的体积控制着药物浓度。Ueda等人的一项案例研究使用核磁共振研究了液-液相分离（LLPS）存在下聚合物分布的影响。他们的研究结果表明，与HPMC相比，HPMCAS更有效地掺入硝苯地平富集相中，从而增强了结晶抑制作用，延长了pH 6.0下的过饱和度。这归因于HPMCAS在较低pH值下疏水性的增加，促进了聚合物在富药物相中的更大分布。相比之下，HPMC在不同pH值下表现出相似的性能，但不会显著影响过饱和度的维持[44]。这些发现强调了选择聚合物的重要性，这些聚合物不仅可以延缓药物释放，还可以积极稳定过饱和药物溶液并防止过早结晶。

2.3.2.溶出控制释放

溶出控制释放通过将聚合物和药物同时释放到介质中来加速溶出过程，使药物达到过饱和状态。ASD中溶出介质的体积和药物的总量都会影响过饱和浓度。使用中等溶解度和中等不溶性聚合物制备吲哚美辛（IND）的ASD，以评估其对过饱和动力学的影响[45]。中等可溶性载体由于结晶导致药物快速释放和过饱和度急剧下降，而中等不溶性载体则通过扩散表现出逐渐、持续的释放。通过改变pH值，一些聚合物在这些机制之间转变，证明了如何调节溶出控制释放以优化ASD制剂中的药物溶解度和稳定性[45]。

2.3.3.药物控释

在药物控释中，无定形药物以规定的速率溶出，但药物和聚合物都溶解在介质中。然而，如果药物的无定形态足够稳定，在溶出过程中仍可能发生结晶。过饱和状态本质上是不稳定的，如果不加入稳定剂，可能会发生结晶。聚合物和表面活性剂已被证明可以调节相分离行为并增强纳米液滴的稳定性，防止过早结晶[45]。例如，一项关于非洛地平ASD的研究发现，掺入TPGS（D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯）可以通过降低富药物相和富聚合物相之间的界面能来防止纳米液滴聚集，有效地保持过饱和度并提高溶出效率[46]。这些发现强调了优化ASD配方所需的微妙平衡，以确保理想的溶出曲线，同时保持稳定性。

3.ASD表征的先进分析技术

没有一种方法可以提供有关ASD固态和溶液态特性和行为的全面信息[47,48]。采用各种分析技术来评估药物-聚合物的相容性、相行为和稳定性。差示扫描量热法（DSC）测量热转变，如玻璃化转变温度（Tg）和熔点（Tm），有助于评估ASD的稳定性和再结晶趋势。等温微量热法（IMC）监测热流随时间的变化，为长期药物-聚合物相容性和储存条件下的物理稳定性提供见解[49]。粉末X射线衍射（PXRD）不仅广泛用于区分结晶相和非晶相，还用于量化结晶度，有助于评估ASD性能[50]。当结合使用时，这些技术可以全面了解ASD的行为、稳定性和药物制剂的整体性能。微观技术为不同尺度的ASD提供了结构和形态方面的见解。偏光显微镜（PLM）检测双折射，揭示相分离和晶体含量。原子力显微镜（AFM）能够对表面形态和相域进行纳米级成像，从而深入了解分子水平的异质性和早期相分离[51]。扫描电子显微镜（SEM）捕获ASD表面结构的高分辨率图像，有助于评估颗粒形态和潜在结晶。共聚焦显微镜提供深度分辨成像，这在跟踪ASD溶出行为、水合系统中药物聚合物分布和水诱导相变方面特别有价值[52]。光谱技术在表征药物-聚合物相互作用和ASD的分子水平特性方面起着至关重要的作用。傅里叶变换红外光谱（FTIR）和拉曼光谱检测分子键的振动变化，从而可以识别氢键和相分离[53]。介电光谱（DS）提供了对分子迁移率和弛豫行为的见解，有助于了解药物-聚合物的相容性和稳定性[21]。先进的光谱方法，如基于荧光的技术，可以通过分析发射光谱的变化来实时检测ASD中的相分离和分子分布，这比传统的振动光谱学更具优势[54]。溶液态核磁共振（NMR）通过区分游离和结合的药物种类，进一步增强了表征，为无定形态溶解度增强机制、药物-聚合物相互作用和过饱和系统中的胶体稳定性提供了详细和定量的见解[55,56]。下表2进一步阐述了这些技术，以及文献中的具体示例。

AFM：原子力显微镜，DSC：差示扫描量热法，DS：介电光谱法，FTIR：傅里叶变换红外光谱法，IMC：等温微量热法，NMR：核磁共振，PLM：偏振光显微镜，PXRD：粉末X射线衍射，SEM：扫描电子显微镜。

 4.基于ASD的制剂的稳定性方面

由于无定形状态的固有不稳定性以及药物和聚合物之间的潜在相互作用，确保基于ASD制剂的稳定性带来了几个挑战。稳定性考虑对于保持药物的溶解度、生物利用度和保质期至关重要。以下部分讨论了各种动力学、热力学和环境因素，如分子流动性、相分离、成核和晶体生长、药物-聚合物相互作用和水分，如何影响ASD的稳定性。

4.1.动力学方面

4.1.1分子迁移率

分子迁移率通过影响药物分子从无定形态转变为晶态的趋势，显著影响ASD的物理稳定性。虽然无定形态在动力学上不稳定，但在接近或超过Tg的温度下增加分子迁移率可以促进成核和晶体生长[69]。Bhardwaj等人研究了无定形伊曲康唑（ITZ）的分子流动性与物理稳定性之间的关系，强调了特定弛豫过程的作用。利用动态介电谱，确定了两种迁移率模式；具体来说，在Tg以上的温度下，α-弛豫是协同的，在Tg以下是局部β-弛豫。由Vogel−Tammann−Fulcher（VTF）模型表征的α-弛弛豫被证明对结晶开始和生长动力学有显著影响（图2A），与过冷状态下的物理不稳定性有关。然而，β-弛豫表现出较弱的耦合，表明其在稳定性中的作用有限。本研究表明，稳定策略应以α-弛豫为目标，以提高非晶形式的物理稳定性[70]。在另一项研究中，他们探索了PVP和HPMCAS聚合物如何稳定固体分散体中的无定形ITZ。HPMCAS显著延长了α-弛豫时间，通过延迟结晶开始和降低生长速率来提高稳定性。相反，PVP对α-弛豫的影响最小，但对结晶的抑制作用有限（图2B）。这两种聚合物都充当了β-松弛的增塑剂，排除了其在稳定性中的作用。这些发现强调了HPMCAS是一种优越的稳定剂，因为它对α-弛豫的影响更大，强调了优先考虑全局迁移率调节以实现有效稳定的必要性[71]。

图2、（A）α和β弛豫时间的温度依赖性。点线和短横线分别表示Arrhenius和VTF行为，经参考文献[70]许可转载。（B）ITZ、ITZ-PVP和ITZ-HPMCAS系统的α弛豫（三角形向上）和β弛豫（三角向下）时间的温度依赖性。点线和短横线分别表示Arrhenius和VTF行为，经参考文献[71]许可转载。

4.1.2.相分离

相分离是ASD稳定性的关键问题。研究强调了制备方法、储存条件和分子流动性对ASD相行为的影响[72,73]。例如，Dohrn等人证明，溶剂选择会显著影响ASD干燥过程中的相分离，丙酮/水系统会导致混溶间隙和不均匀性，而乙醇/水系统则会产生稳定的分散体[74]。同样，Kawakami等人发现，由甲磺丁脲和对乙酰氨基酚与各种聚合物制成的ASD表现出时间依赖性相分离。由于分子流动性的增加，在低Tg的系统中发生了更快的分离，而其他系统则是由制备后的非平衡状态驱动的。混合相的Tg成为长期稳定性的关键预测因素，与储存后的相分离状态密切相关[75]。这些研究强调了配方设计、溶剂选择和理解分子流动性在减轻相分离和提高ASD稳定性方面的关键作用。

4.1.3.成核和晶体生长

成核和晶体生长过程是ASD物理稳定性的核心。成核代表了晶畴（crystalline domains）的初始形成，而晶体生长决定了这些晶畴的扩展[[76]，[77]，[78]。有效的稳定需要同时抑制这两个过程。在他们的创造性工作中，Trasi和Taylor评估了聚合物如何影响对乙酰氨基酚结晶。聚丙烯酸（PAA）与对乙酰氨基酚表现出强烈的氢键相互作用，有效地抑制了晶体生长。然而，矛盾的是，PAA加速了成核速率，这可能是由于聚合物诱导的药物分子聚集。HPMCAS通过抑制成核而不显著影响生长动力学，提供了一种替代的稳定途径。这种理解强调了平衡聚合物对成核和生长机制的双重影响的必要性[79]。Zhang等人通过研究含HPMCAS、PVP和PEO的氟康唑（FCZ）ASD，提供了更深入的研究。HPMCAS对成核动力学表现出显著的抑制作用，这归因于其强大的氢键能力和高Tg。相反，PVP仅显示出微弱的影响，PEO提高了成核速率。这些发现表明，聚合物通过其分子相互作用和物理化学性质调节成核和生长[80]。Lalage等人进行了一系列研究，以研究临界冷却速率（CRcrit）及其在硝苯地平（NIF）ASD制备过程中防止结晶和成核的作用。这些研究采用时间-温度转换（TTT）图来阐明药物-聚合物相互作用和制剂稳定性之间的相互作用。在第一项研究中，重点是确定在ASD制备过程中抑制药物结晶所需的CRcrit[81]。NIF ASD由PVP、HPMCAS和PAA配制而成。使用DSC和同步辐射X射线衍射法，构建了TTT图，以绘制不同温度范围内的结晶开始时间（tC）。结果显示，单独使用无定形NIF的CRcrit约为17.5°C/min，但掺入20%w/w聚合物显著降低了CRcrit，PVP、HPMCAS和PAA的值分别为约0.05、0.2和11°C/min（图3）。这些差异归因于药物-聚合物相互作用的强度，其中更强的相互作用延长了tC并降低了CRcrit。此外，聚合物浓度（4-20%w/w）也影响了CRcrit，突显了优化药物-聚合物比例以提高ASD稳定性的重要性。

图3、PVP和HPMCAS浓度的影响NIF ASD结晶开始时间和临界冷却速率的TTT图[（a，b）：NIF ASDs与PVP和（c，d）NIF ASDs与HPMCAS）。（e）NIF ASD的临界冷却速率（CRcrit）与聚合物浓度的函数比较（线性拟合）。经参考文献[81]许可转载和修改。

基于这些发现，第二项研究扩展了TTT图的应用，以研究NIF ASD中防止成核的临界冷却速率（CRcrit N）[82]。本研究主要关注PVP和HPMCAS作为聚合物基质。ASD首先在有利于成核的条件下储存，然后在有利于结晶的温度下进行结晶，以确定结晶开始时间（tC）。成核的TTT图显示，在20%w/w聚合物浓度下，PVP和HPMCAS的临界成核温度为50°C，CRcrit N值分别为4.1和8.1°C/min。这些结果再次证实，PVP观察到的更强的药物-聚合物相互作用不仅降低了CRcrit，而且显著影响了CRcrit-N，表明成核抑制作用增强。这些研究共同强调了药物-聚合物相互作用和聚合物浓度在定制ASD结晶和成核行为中的关键作用。TTT图的整合为优化制剂参数提供了一个稳健的框架，以实现无定形药物的增强物理稳定性。

4.2.热力学方面

4.2.1药物-聚合物相互作用

通过防止无定形态的重结晶，药物-聚合物的相互作用是维持ASD稳定性的基础。这些相互作用，包括氢键、范德华力和静电引力，会影响物理和化学稳定性[83,84]。Ueda和Taylor关于布洛芬（IBP）ASD的研究很好地说明了这一概念。他们的研究表明，HPMC和PVP-VA等聚合物分配到富含IBP的相中，降低了IBP的溶解度。相比之下，带电的甲基丙烯酸氨基酯共聚物Eudragit E PO（EUD-E）通过形成聚合物稳定的分散液滴来增强增溶作用并保持稳定性，如溶液状态NMR研究所示（图4）[56]。

图4、在37度下搅拌时，IBP芳香区在（a）缓冲液、（b）HPMC溶液、（c）PVP-VA溶液和（d）EUD-E溶液中的1H NMR光谱。聚合物浓度为300μg/mL。每种溶液中IBP浓度高于Sa.IBP为300μg/mL。蓝色和红色虚线分别表示水相和富IBP相中IBP的分解峰。搅拌时间如图所示。富IBP相中IBP的1H峰用星号（∗）表示。经参考文献[56]许可转载和修改。

这些发现突显了微调聚合物性能（如疏水性和官能团）以实现溶解度和稳定性之间最佳平衡的潜力。Budiman等人进一步强调了药物-聚合物相互作用的作用，研究了α-山竹素ASD。他们观察到，与PVP的氢键在潮湿条件下提供了长期的无定形稳定性。然而，尽管Eudragit基ASD更容易再结晶，但通过在较长时间内保持过饱和度，显示出优异的溶出[85]。这种双重行为强调了在设计ASD时需要考虑动力学和热力学稳定机制。除了抑制分子运动（如α和β弛豫）外，有效的聚合物还必须与药物形成强烈而特异的相互作用，以稳定无定形基质。因此，聚合物的选择必须达到微妙的平衡：它们应该最大限度地减少分子迁移率以抑制相变，同时确保稳健的分子间相互作用以维持无定形状态。通过了解这些动态，研究人员可以开发出即使在具有挑战性的储存或环境条件下也能提供增强稳定性和性能的ASD。

4.3.水分对ASD稳定性的影响

聚合物载体的引湿是影响ASD物理稳定性的关键因素，因为它降低了玻璃化转变温度（Tg）并增加了分子流动性，导致药物结晶[86]-88]。Patel等人证明，不同的纤维素聚合物表现出不同的引湿行为，羟丙基纤维素（HPC）的引湿性最高，其次是HPMC、HPMCP、HPMCAS和乙基纤维素（EC），见图5[89]。虽然引湿率通常在较高温度下会降低，但其塑化效应会显著降低HPMCAS和HPMCP等无定形聚合物的Tg，符合Gordon Taylor/Kelley Bueche方程。这些发现强调了战略性聚合物选择的必要性，以优化ASD的稳定性。

谢和泰勒研究了二元和三元聚合物共混物在稳定塞来昔布ASD方面的性能。他们的工作表明，PVP在干燥环境中提供了有效的稳定性，但在暴露于水分时容易发生无定形-非晶相分离。有趣的是，添加纤维素基聚合物抵消了这种影响，证明了聚合物共混物如何在富含水分的条件下产生协同稳定[90]。这些观察结果进一步强调了聚合物选择和共混在解决与水分相关的挑战中的关键作用。当发生非晶相分离时，水分和相行为之间的相互作用变得更加明显，如Chen等人对BMS-817399与PVP的ASD的研究所示。尽管水分导致表面形态和成分发生变化，但由于API的低结晶倾向，其溶出曲线保持完整[86]。这一发现强调了选择具有固有抗结晶性的原料药作为缓解水分引起的失稳的策略的重要性。Lehmkemper等人对ICH推荐的储存条件下的长期稳定性提供了更广阔的视角，他们比较了亲水性和疏水性聚合物在高湿度环境中的性能。亲水性聚合物如PVP和PVPVA由于其高引湿性而表现出稳定性降低，而HPMCAS因其较低的引湿性而成为一种优异的稳定剂[91]。这项研究不仅强调了使用HPMCAS等防潮聚合物的价值，还强调了利用相图和预测建模工具预测和减轻ASD配方过程中水分引起的风险的重要性。通过这些研究，一个一致的主题出现了：水分对ASD稳定性的影响是多方面的，涉及Tg、相行为和聚合物性能之间的相互作用。通过了解这些动态，配方科学家可以设计出对环境挑战具有更强鲁棒性的ASD。

5.ASD发展的最新进展

5.1ASD制备技术

ASD的制造工艺可大致分为基于溶剂蒸发和基于熔融的技术，每种技术都有针对工业应用量身定制的独特机制和优势。在这里，我们简要讨论了一些先进技术（图6），我们鼓励感兴趣的读者探索以下评论，以更深入地了解和全面了解这一主题[92-96]。基于溶剂蒸发的技术侧重于去除用于溶解API和聚合物基质的溶剂，从而形成稳定的非晶相。喷雾干燥是一个突出的例子，在受控环境中使用高温和高压实现快速溶剂去除，通常辅以雾化以增加表面积，从而实现更快的干燥[96,97]。该工艺因其可扩展性和生产精细均匀颗粒的能力而被广泛使用[15,98]。流化床制粒或分层是另一种方法，它依靠传统的制药设备去除溶剂，同时形成颗粒或包衣颗粒，使其成为下游加工的理想选择[99]。共沉淀技术，如微沉淀大块粉末或蒸发沉淀到水溶液中，可以精确控制沉淀动力学，确保细颗粒尺寸和高API-聚合物相互作用。低温处理方法，如喷雾冷冻干燥和薄膜冷冻，是高度专业化的方法，结合冷冻和升华，实现API聚合物基质的快速固化，保持无定形完整性[100]。此外，静电纺丝是一种独特的技术，在高静电电压下从溶液或熔融材料中提取纳米纤维，提供高表面积和优异的分散特性[101]。基于聚变的技术消除了对溶剂的需求，并依靠热能和机械能的应用来实现分子分散。熔融挤出是最成熟的方法之一，采用加热和压力处理API和聚合物，使其高于熔点或玻璃化转变温度（Tg）[93,93-95,102]。该技术提供了出色的混合和均匀性，使其成为ASD制造的基石。KinetiSol是一种变体，它利用高温下的高剪切混合来实现快速有效的分散，通常适用于热敏原料药[103]。研磨，包括高剪切研磨和冷冻研磨，可以减少颗粒尺寸，在某些情况下，使用或不使用赋形剂对API进行非晶化，为预配方研究提供灵活性。热熔涂层是另一种工艺，其中熔融材料沉积在流化床中的载体上，从而能够产生具有可控释放特性的定制剂型。这些基于融合的方法因其无溶剂的性质、较低的环境影响和连续制造的潜力而特别有利，这与制药行业推动更环保、更可持续的做法相一致[92]。这些技术共同提供了一个多样化的工具包，用于定制ASD配方，以满足特定的治疗和制造需求。

图6A.喷雾干燥，B.热熔挤出，C.流化床干燥/分层，D.Kinetisol，E.研磨（高剪切或球或低温），F.静电纺丝，G.纳米沉淀。

5.2.三元和高载药量无定形固体分散体的演变

ASD的开发已成为应对PWSD相关挑战的关键策略。然而，在这些系统中实现最佳的溶解度、稳定性和药物负载仍然是一项复杂的任务。为了克服这些挑战，最近的进展集中在三元固体分散体的开发上，该分散体结合了表面活性剂、磷脂和其他成分，以提高药物的溶出和稳定性（图7）。这些配方代表了ASD技术的重大飞跃，为有效交付PWSD提供了创新的解决方案。

图7、在无定形固体分散体领域彻底改变药物递送策略。

其中，基于表面活性剂的三元固体分散体代表了ASD技术的显著进步[104-106]。表面活性剂通过抑制或促进药物结晶在维持过饱和度方面发挥着双重作用。它们的作用取决于分子结构、浓度以及与其他赋形剂的相互作用。SDS、吐温80和F68等线性表面活性剂因其灵活性而促进成核，而Triton X100和牛磺胆酸钠等大体积表面活性剂则抑制成核[107]。胆汁盐作为内源性表面活性剂，通常通过疏水和氢键相互作用延迟成核，但在高于临界胶束浓度（CMC）的浓度下，它们的胶束通过充当异质成核位点来促进结晶[108]。将表面活性剂与聚合物结合通常会破坏过饱和度的维持。表面活性剂与聚合物之间的强相互作用超过了药物与聚合物的相互作用，导致药物快速沉淀。研究表明，SDS削弱了PVPVA和HPMCAS的结晶抑制作用，降低了生物利用度[109]。然而，表面活性剂的作用是浓度依赖性的——低浓度可能会保持聚合物介导的过饱和度，而高浓度则会损害它[110,111]。表面活性剂可以影响无定形溶解度和富药物相稳定性，影响过饱和时稳定胶体分散体的形成。表面活性剂-聚合物相互作用不仅会破坏过饱和度，还可以通过改变胶束药物增溶来调节药物的释放和吸收过程。此外，研究表明，表面活性剂对相行为的影响因聚合物类型而异，一些组合会导致沉淀，而另一些则会稳定无定形药物分散体[112]。因此，除了在抑制或促进结晶方面的作用外，表面活性剂在保持过饱和体系的物理稳定性方面也起着关键作用，因此需要根据配方设计进行仔细选择。同样，基于磷脂的三元固体分散体也受到了关注，因为它们能够利用磷脂的两亲性来提高药物的溶解度和渗透性。这些制剂利用磷脂作为载体，创建基于脂质的基质，不仅改善药物分散，而且促进膜相互作用以增强吸收[53,113]。此外，无定形盐固体分散体（ASSD）的开发为克服与PWSD相关的挑战提供了一种新方法。通过与适当的反离子形成无定形盐，这些分散体与结晶对应物相比提高了稳定性和溶出性能，使其对药物递送应用极具吸引力[114-117]。虽然表面活性剂和磷脂基系统主要侧重于提高溶解度和稳定性，但另一个重要方面是在不损害物理和化学稳定性的情况下在ASD中实现高载药量的能力。高载药量ASD已成为一种有前景的方法，可以在减少赋形剂负担的同时最大限度地提高载药量，从而在不牺牲性能的情况下生产出更小的药丸或片剂。这些制剂利用复杂的聚合物基质，能够在无定形状态下适应高药物浓度，在药物递送方面具有巨大的潜力[118-120]。表3讨论了利用这些创新方法的一些最新研究。总的来说，ASD制剂的这些进步代表了制药科学的重大进步，为提高PWSD的治疗潜力提供了创新的解决方案。通过利用高载药量、基于表面活性剂的系统、磷脂载体和无定形盐形成，研究人员正在为开发具有更高疗效和患者依从性的下一代药物输送系统铺平道路。

表3、三元和高载药量无定形固体分散体的最新进展：制剂策略、制备方法和性能见解。

ASD的监管和商业格局反映了与这种先进的制定方法相关的挑战和机遇。美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局等监管机构要求对药品进行严格评估，特别是关于其物理和化学稳定性、生物利用度增强和制造一致性[130]。关键的监管考虑因素包括通过基于生物药剂学分类系统（BCS）的研究证明药物的无定形性、防止保质期内的再结晶以及体内性能。DSC、PXRD和光谱学等技术在为这些要求提供证据方面发挥着至关重要的作用。监管提交通常需要广泛的稳定性研究和赋形剂选择的理由，包括对药物聚合物相容性和安全性的详细评估[131,132]。

在商业方面，ASD为重振难溶性药物的市场潜力和延长非专利产品的生命周期提供了重要机遇。由于ASD能够提高BCS II类和IV类药物的生物利用度，制药行业对ASD的采用呈指数级增长。基于ASD的制剂的成功商业化，如Kaletra®（洛匹那韦/利托那韦）和Spritam®（左乙拉西坦），证明了它们的市场可行性[133]。然而，热熔挤出和喷雾干燥等先进制造技术的高成本对广泛采用构成了挑战[102]。此外，ASD配方的知识产权保护通常取决于创新的聚合物使用、新的制备技术或特定的工艺优化，强调了稳健的研发工作的重要性[134,135]。随着行业的不断创新，监管合规与制造可扩展性和聚合物科学的进步相结合，有望进一步促进ASD的采用和商业化。

7.结论和未来方向

ASD成为解决现代药物开发中水溶性差这一关键挑战的变革性解决方案。通过利用无定形态的独特性质，ASD增强了药物的溶出、过饱和度和生物利用度，为难溶性化合物提供了显著的治疗益处。在过去的几十年里，聚合物科学、配方技术和计算建模的进步使ASD从小众配方策略提升为主流药物方法。这些创新，加上对物理化学性质、稳定性考虑和药物-聚合物相互作用的更深入理解，扩大了ASD在各种治疗领域的应用。尽管取得了成功，ASD配方并非没有挑战。稳定性仍然是一个主要障碍，需要仔细优化分子流动性、成核和结晶动力学。湿度敏感性和储存条件等环境因素也需要先进的配方策略和稳健的材料选择。法规遵从性带来了额外的复杂性，因为配方科学家必须满足稳定性、生物利用度和制造可扩展性的严格要求。应对这些挑战需要多学科的努力，整合机器学习、分子建模和下一代分析技术等尖端技术。展望未来，ASD释放管道药物治疗价值的潜力是巨大的。随着创新聚合物、薄膜冷冻和超临界流体加工等新兴制造技术的不断发展，提高ASD效率、可扩展性和个性化的范围是前所未有的。此外，全球医疗保健格局可以从这些进步中受益匪浅，因为ASD能够重新利用和重新设计非专利药物，降低成本，改善基本药物的可及性。通过弥合科学发现和实际应用之间的差距，ASD将在推进精准医学、解决未满足的治疗需求和在全球范围内提供更好的健康结果方面发挥关键作用。总之，ASD代表了科学创新、技术进步和治疗影响的融合。他们的未来在于持续的研究努力、跨学科合作，以及解决当前的局限性，以最大限度地发挥其克服溶解度和生物利用度挑战的潜力。