在药品包装系统的安全性评估中，可提取物与浸出物（E&L）研究是确保患者安全的核心环节。近期，全球制药行业翘首以盼的ICH Q3E指南（可提取物与浸出物评估指南）已进入实施阶段，标志着E&L评估从分散走向全球统一。

这份指南中有一句至关重要但容易被忽视的要求，它代表着E&L风险控制理念的一次重大飞跃：

“还应使用非目标扫描方法，采用适当的分析技术，以检测浸出物的非预期降解、来自次级包装的浸出物和/或相互作用产物。”

这句话为何如此关键？它对我们现有的分析策略提出了怎样的挑战与升级？让我们深入解析。

超越“目标清单”：从验证已知到探索未知

传统的浸出物研究，通常基于对包装材料的提取物研究，建立一个“目标化合物清单”，并针对这些已知化合物开发高度验证的、灵敏且特异的分析方法（如特定的LC-MS/MS方法）。这固然重要，但ICH Q3E明确指出，这还不够。

非目标扫描，正是为了弥补传统方法的“盲区”。它是一种在不预设目标化合物的情况下，对样品中尽可能多的化学物质进行无差别筛查、检测和鉴定的分析策略。其核心是使用高分辨率质谱（HRMS）、高分辨色谱等“信息丰富”的技术，捕获样品中所有的信号，再通过数据库比对、谱图解析等手段，识别出那些我们未曾预料到的化合物。

为何必须这样做？ 因为现实世界中的风险往往是“未知的”。传统的目标分析方法，就像只按照通缉令抓人，会错过所有不在名单上的“潜在威胁”。而非目标扫描，则是对整个“人群”进行一次普查，力求不遗漏任何异常。

这句话要求我们探测的三类“隐匿风险”

ICH Q3E特别点明了非目标扫描需要重点关注的三大类隐匿风险物质：

A. 浸出物的非预期降解

包装材料中迁移出的浸出物，在药品复杂的配方环境中（特定的pH、辅料、储存温度下）可能并不稳定，会发生水解、氧化、光解等反应，生成新的降解产物。这些降解产物在最初的提取物研究中可能根本不存在，因此不在目标清单上，但它们的毒理学特性可能是未知的。非目标扫描能够捕捉到这些随时间产生的“新峰”，并对其进行结构推测。

B. 来自次级包装的浸出物

这是风险管控中极易被忽略的环节。次级包装（如药品外盒、说明书、标签、油墨、粘合剂等）中的化学物质，可能穿过半渗透性的初级包装（如某些塑料容器），迁移进入药品。例如，标签油墨中的光引发剂、粘合剂中的增塑剂、纸盒中的挥发性有机物等。由于它们不直接接触药液，在传统的初级包装提取研究中不会被评估。非目标扫描方法，尤其是针对挥发性/半挥发性化合物的筛查，是发现这类迁移物的关键。

C. 相互作用产物

这是最为复杂的场景。它可能指：

1. 不同浸出物之间在药液中发生反应生成的新化合物。

这些相互作用产物是“意外中的意外”，完全无法通过任何目标清单预测。只有凭借非目标扫描的广谱检测能力，结合高分辨质谱提供的精确分子量和碎片信息，才有可能发现并鉴定这些“神秘”的峰。

如何实施：技术、阈值与生命周期管理

 核心技术：指南要求“采用适当的分析技术”。这通常指 液相色谱-高分辨质谱联用（LC-HRMS） 和 气相色谱-高分辨质谱联用（GC-HRMS） ，它们是实现非目标筛查的基石。同时，需要强大的化合物数据库和谱图解析软件作为支撑。

• 决策阈值——AET：非目标扫描不是漫无目的。指南紧接着要求，非目标扫描研究必须应用分析评估阈值。这意味着，我们需要设定一个基于毒理学关注阈值（如SCT）计算出的分析灵敏度阈值。所有超过此阈值的未知色谱峰，都必须被识别、定量，并进行毒理学评估。如果无法完全鉴定，也必须进行结构分类，并采用最保守的安全阈值（如TTC）进行评估。

• 贯穿生命周期：ICH Q3E强调E&L评估是一个持续的过程。非目标扫描不仅应用于上市前的稳定性研究，也应在上市后，特别是当包装材料、生产工艺或配方发生变更时，作为风险再评估的工具，确保整个产品生命周期内的安全性。

ICH Q3E中这句关于非目标扫描的要求，其深远意义在于：它将药品包装系统的安全评估，从对“已知风险”的确认，正式推向对“未知风险”的主动侦查。 它要求企业不仅要有验证完备的“狙击枪”（目标方法）来精准打击已知威胁，还必须配备“广角雷达”（非目标方法）来持续监控整个安全空域，防范那些未曾预见的降解、迁移和相互作用所带来的潜在风险。

这不仅是技术的升级，更是质量风险管理理念的深化。在追求药品安全“零盲区”的道路上，非目标扫描已成为不可或缺的科学工具。