摘要

本研究报告旨在深入探讨一个在药品研发与生产中至关重要的问题：当相容性实验或元素分析过程初步显示某种元素的浓度可能超过ICH Q3D指南设定的允许每日暴露量（Permitted Daily Exposure, PDE）时，是否可以以及如何利用ICH Q3D培训模块2（Module 2: Justification for Exceeding a PDE）进行后续的风险再评估，以论证检出浓度的可接受性。报告将详细阐述ICH Q3D的风险管理框架，聚焦模块2的监管意图、应用条件、论证方法以及所需的支持性证据和文件要求，为制药行业的相关人员提供一份全面、深入的参考指南。

1. 引言：ICH Q3D与元素杂质风险管理的核心理念

ICH Q3D《元素杂质指导原则》及其更新版本ICH Q3D(R2)的颁布，标志着药品中元素杂质的监管进入了一个基于科学和风险评估的新时代 。其核心目标是通过设定24种元素的PDE值，来限制患者在药品生命周期内对潜在有毒元素的暴露，从而保障用药安全 。

该指南并非要求对所有批次的产品进行常规放行检测，而是强制要求企业建立一个前瞻性的、系统化的风险管理流程 。该流程主要包括以下步骤：

1. 识别（Identification）

    ：识别药品中元素杂质的已知和潜在来源，包括原料药、辅料、生产设备、容器密闭系统等 。

2. 评估（Evaluation）

    ：评估特定元素在最终药品中出现的可能性，并通过分析测试或供应商数据等方式估算其浓度 。

3. 控制（Control）

    ：将评估的元素杂质水平与PDE值进行比较。ICH Q3D引入了“控制阈值”（Control Threshold）的概念，通常设定为PDE的30%。如果一种元素杂质的含量被评估为持续低于其控制阈值，则可认为其风险得到了有效控制，通常无需额外的措施 。

然而，在实际操作中，尤其是在早期研发阶段的相容性研究或对复杂基质样品的元素分析中，可能会发现某些元素的浓度初步结果显示“潜在超标”（即超过控制阈值，甚至可能超过PDE）。此时，企业面临的关键问题是：这是否意味着该产品或工艺必须被否定？还是存在一个合规的路径来进行进一步的评估和论证？ICH Q3D培训模块2正是在这一背景下提供了解决方案。

2. ICH Q3D 培训模块2的监管意图与定位

ICH Q3D专家工作组（EWG）为帮助业界更好地理解和实施指南，开发了一系列培训模块 。其中，模块2的标题明确为“超出PDE的合理性论证”（Justification for Exceeding a PDE）。

• 定位

  ：需要明确的是，这些培训模块并非ICH Q3D指南正文的法定组成部分，而是作为官方的补充材料，提供了指南原则在特定情境下的“潜在应用方法”（potential approaches） 。它们代表了监管机构对复杂情况处理思路的阐释，具有极高的指导价值。

• 监管意图

  ：模块2的设立，表明监管机构认识到，在某些特殊情况下，刻板地坚守预设的PDE值可能不科学或不切实际。因此，ICH Q3D并非一个“一刀切”的绝对限度标准，而是一个灵活的、基于风险评估的框架 。模块2的监管意图在于提供一个官方认可的、科学严谨的论证路径，允许企业在能够充分证明患者安全不受影响的前提下，接受高于PDE的元素杂质水平 。这体现了ICH指南科学、务实和以患者为中心的核心精神。

因此，当相容性实验或元素分析的初步结果显示元素可能超标时，利用模块2进行再评估，完全符合ICH Q3D的监管设计意图。它不是一个“绕过”监管的漏洞，而是一个内置的、用于处理特殊情况的科学工具。

3. 启动模块2再评估的触发条件

并非所有超标情况都适合或需要立即启动模块2的论证。根据ICH Q3D的整体风险管理逻辑，企业应遵循一个分层递进的策略：

1. 初步数据确认

   ：首先，必须确认初步的“超标”结果是否准确可靠。这可能涉及对分析方法的复核、样品的重新制备与测试，以排除实验误差、样品污染或分析方法不适用等因素 。

2. 风险评估与控制策略优先

   ：当确认元素杂质水平确实超过控制阈值（30% PDE），甚至超过PDE时，首选的措施应该是通过控制策略来降低其水平 。这些策略可以包括：
• 更换原材料供应商，选择杂质水平更低的物料。
• 增加纯化步骤，主动去除元素杂质。
• 优化生产工艺参数或更换与产品接触的设备材质。
• 在原料或成品标准中加入该元素的检测项和可接受限度。

3. 模块2的适用情境

   ：只有当上述控制策略被证实“不可行”（impracticable）或“无效”（ineffective）时，才应正式启动模块2的合理性论证程序 。例如，该元素是催化剂残留，进一步降低会导致反应失败；或者元素来自天然来源的辅料，无法通过技术手段有效去除。

综上所述，启动模块2的前提是：经过确认的、真实的元素杂质超标，且通过常规控制策略无法将其降低至PDE以下。

4. 应用模块2进行再评估的核心论证方法与支持证据

模块2提供了一套科学的论证框架，其核心是基于特定产品的给药方案和适应症，对通用的PDE值进行个体化调整，从而得出一个针对该产品的、更高的可接受水平。这种论证必须建立在坚实的科学证据之上。

4.1 基于给药方案调整的合理性论证

通用的PDE值是基于慢性、每日给药的假设建立的。如果一个药品的给药方案并非如此，则可以对PDE进行修正 。

• 短期给药（Less-than-chronic Dosing）

   ：如果药品的使用周期是有限的，例如短期使用（如≤30天）的抗生素或止痛药，可以应用修正因子来调整PDE。模块2提供了具体的计算方法和案例，允许根据暴露持续时间来提高每日允许的暴露量 。

• 所需证据

  ：药品说明书或临床方案中明确定义的疗程；支持短期更高暴露量安全性的毒理学数据或文献；详细的修正因子计算过程 。

• 间歇性给药（Intermittent Dosing）

   ：对于非每日给药的药品，如每周一次或每月一次的药物，其总暴露量在长期内可能远低于每日给药。此时可以根据实际给药频率，计算一个修正的PDE。

• 所需证据

  ：明确的给药频率和周期；论证在该给药模式下，元素的累积效应风险较低的科学文献或数据。

4.2 基于特定适应症的合理性论证

对于某些特殊疾病，患者的获益-风险平衡与其他普通疾病不同，这也为调整PDE提供了依据 。

• 危及生命的疾病（Life-threatening Conditions）

   ：例如用于晚期癌症治疗的化疗药物，治疗的获益远大于微量元素杂质可能带来的潜在风险。

• 罕见病（Orphan Drugs）

   ：用于治疗罕见病的药物，由于患者群体小，可选择的治疗方案有限，监管机构在审评时通常会接受一个不同的获益-风险考量。

• 无替代疗法的严重疾病

  ：当药品用于治疗尚无有效疗法的严重疾病时，其临床价值巨大，对杂质的容忍度也可能相应提高。

• 所需证据

  ：关于疾病严重性、致死率、现有治疗方案局限性的临床数据和文献；明确阐述在该特定适应症下，药品带来的巨大临床获益如何超过了元素杂质水平略微超标所带来的理论风险的综合性评估报告 。

4.3 基于其他科学依据的论证

除了上述情况，模块2还允许使用其他科学方法进行论证 。

• 更新或更相关的毒理学数据

  ：ICH Q3D建立的PDE值可能基于较早的毒理学研究。如果企业能够提供更新的、更可靠的、或针对特定给药途径（如皮肤）的毒理学数据，证明该元素的实际安全限度更高，这也是一个强有力的论证。

• 形态与生物利用度差异

  ：元素的毒性可能与其化学形态（价态、有机/无机形式）和在特定制剂中的生物利用度密切相关。如果能证明产品中的元素形态毒性较低，或其在体内的吸收率极低，那么可以论证一个更高的实际安全水平。

• 所需证据

  ：权威的、已发表的毒理学研究文献或企业自行开展的、符合GLP规范的毒理学研究报告；形态分析数据；体外溶出或体内药代动力学研究数据，以证明其较低的生物利用度 。

5. 再评估的文件要求与监管沟通

当决定采用模块2进行再评估时，必须准备一套完整、严谨的申报文件。这份文件不仅仅是测试数据的罗列，而是一份逻辑清晰、证据充分的科学论证报告。

• 核心文件构成

  ：

1. 风险评估摘要

   ：清晰描述初始风险评估的过程，指出是哪个元素在哪个环节（如相容性研究）被发现可能超标，并提供初步的分析数据 。

2. 控制策略的尝试与不可行性分析

   ：详细说明曾尝试过哪些控制策略来降低该元素水平，并提供数据或理论分析，解释为何这些策略不可行或无效。这是启动模块2论证的必要前提。

3. 合理性论证报告（The Justification Report）

    ：这是文件的核心。报告应明确选择的论证路径（如短期给药、特定适应症等），并系统性地呈现所有支持性证据，包括：
• 详细的计算过程（如PDE修正因子的计算）。
• 引用的所有科学文献。
• 临床方案、药品说明书等相关信息。
• 内部研究数据（毒理、药代、形态分析等）。
• 一份综合的获益-风险评估结论，声明该超标水平对于特定产品和特定患者群体是安全的 。

4. 拟议的控制策略

   ：即使论证了更高的可接受水平，企业仍需提出一个确保未来生产批次能稳定控制在该新水平之下的控制策略。这可能包括设定一个新的放行标准和相应的检测方法 。

• 监管沟通与批准

  ：任何超出ICH Q3D标准PDE值的提议，最终都必须得到监管机构的审评和批准 。因此，建议在准备申报资料的过程中或在提交前，通过适当的渠道（如与审评员的沟通会议）与监管机构进行沟通，阐述自己的情况和论证思路，以确保申报路径的正确性和资料的充分性。

6. 结论

当相容性实验或元素分析过程中发现有元素可能超标ICH Q3D的要求时，这并非研究或生产的终点。ICH Q3D框架本身通过其培训模块2“超出PDE的合理性论证”，提供了一条科学、合规的再评估路径。

企业可以并且应该利用这一工具，但必须遵循严谨的科学逻辑和程序。首先应尽力通过控制策略降低杂质，仅在控制策略无效或不可行时，才启动模块2的论证。论证过程必须基于产品的具体情况（如给药方案、适应症），并由充分、可靠的科学证据支持。最终，通过一份结构完整、逻辑严密的论证报告，向监管机构证明，即使在该特定水平下，产品的获益依然远大于风险，从而获得批准，确保创新药和必需药能够顺利地提供给有需要的患者。这一过程充分体现了ICH Q3D指南在严格要求与科学灵活性之间取得的精妙平衡。