摘要

       汉森溶解度参数（Hansen Solubility Parameters, HSP）作为一种强大的半经验性理论工具，通过将物质的内聚能密度分解为色散力（dD）、极性力（dP）和氢键力（dH）三个维度，实现了对“相似相溶”原理的精确定量化。在日益追求精准、高效和绿色的化工、制药及化妆品行业中，HSP不仅彻底改变了传统的溶剂筛选模式，还为包装材料与内容物的兼容性预测提供了前瞻性的科学依据。本报告将系统性地阐述HSP的核心理论，深入探讨其在定制化提取溶剂选择和包材兼容性评估两大领域的具体应用、方法流程与实践案例，并结合当前研究现状，分析其局限性与未来发展趋势，旨在为相关领域的研发与质量控制人员提供一份全面而深入的参考。

第一章：汉森溶解度参数（HSP）的核心理论基础

HSP的理论根基源于对分子间作用力的深刻理解。它不仅是化学家们工具箱中的一个经验参数，更是一座连接微观分子结构与宏观溶解行为的桥梁。

1.1 HSP的三维解析：解构分子间作用力

与早期的希尔德布兰德（Hildebrand）一维溶解度参数不同，查尔斯·汉森博士在1967年创造性地提出，物质的总内聚能主要由三种不同性质的分子间作用力贡献，这三种力在三维“汉森空间”中共同定义了一种物质的溶解特性 。

ldD (Dispersion Force Parameter, 色散力参数) ：此参数代表由分子内电子云瞬时分布不均所产生的瞬时偶极（即伦敦色散力）引起的分子间吸引力。这是所有分子都存在的最基本的作用力，对于非极性分子（如烷烃、苯等）而言，dD是其内聚能的主要贡献者。

ldP (Polar Force Parameter, 极性力参数) ：此参数量化了由分子固有永久偶极矩引起的分子间相互作用力（即取向力）。当分子结构不对称、电荷分布不均匀时，就会产生永久偶极。因此，极性分子（如酮类、酯类、氯代烷等）通常具有较高的dP值。

ldH (Hydrogen Bond Parameter, 氢键力参数) ：此参数专门描述分子间形成氢键的能力，包括作为氢键给体（如-OH, -NH中的H）和氢键受体（如C=O中的O, -N<中的N）的能力。含有强氢键基团的分子，例如水、醇类、胺类和羧酸，会展现出极高的dH值。

这三个参数的单位通常是 (MPa)⁰·⁵。随附表格中的 MVol (Molar Volume, 摩尔体积) ，单位为 cm³/mol，代表一摩尔物质所占据的体积。虽然MVol不直接参与核心的溶解度计算，但它在研究溶胀、扩散等动力学过程中具有重要参考价值，因为较小的溶剂分子更容易渗透到聚合物网络中。

1.2 “相似相溶”的量化：汉森距离（Ra）与溶解度球

HSP理论的核心是对经典化学原理“相似相溶”（Like Dissolves Like）的数学诠释。如果两种物质的dD、dP和dH值在汉森空间中的坐标点彼此靠近，它们就倾向于相互溶解或兼容。为了量化这种“靠近”的程度，引入了 汉森距离（Hansen Distance, Ra）  的概念。

其计算公式为：

Ra = [ 4 × (dD₂ - dD₁)² + (dP₂ - dP₁)² + (dH₂ - dH₁)² ]⁰·⁵

其中，下标1和2分别代表两种不同的物质（例如，溶剂1和溶质2）。

lRa值越小，表明两种物质在汉森空间中的坐标点越接近，它们的分子间作用力模式越相似，因此溶解、混合或兼容的可能性越大 。

lRa值越大，表示两者差异越大，越倾向于不互溶。

公式中对色散力参数差异的平方项乘以系数“4”，是一个经验性的修正。汉森博士发现，色散力在能量上的贡献大约是极性力或氢键力的两倍，因此通过这个系数来调整其在距离计算中的权重，使得计算结果更符合大量实验观测。

在实践中，我们通常会为一种目标溶质（如聚合物、活性成分）定义一个 汉森溶解度球（Hansen Sphere）  。通过大量的溶剂溶解性测试（将溶质置于一系列已知HSP值的溶剂中，观察其溶解、溶胀或分散情况），可以确定一个以该溶质HSP值为球心、以相互作用半径R₀为半径的三维球体 。

l所有能够良好溶解该溶质的“良溶剂”，其HSP坐标点都将落在该球体内。

l不能溶解的“不良溶剂”则位于球体之外。

由此，我们可以引入另一个关键指标： 相对能量差（Relative Energy Difference, RED）。

RED = Ra / R₀

lRED < 1.0：表示溶剂的HSP点位于溶质的溶解度球内部，预测为良溶剂。

lRED ≈ 1.0：表示溶剂位于球体边界，可能表现出部分溶解或溶胀。

lRED > 1.0：表示溶剂位于球体外部，预测为不良溶剂。

RED提供了一个标准化的、无量纲的判断依据，使得溶剂筛选过程更加直观和明确 。

第二章：HSP在定制化提取溶剂选择中的应用

在天然产物提取、药物纯化以及化妆品活性物制备等领域，选择合适的提取溶剂至关重要。它直接影响提取效率、产品纯度、后续处理成本以及工艺的安全性与环保性。HSP为此提供了一套系统化的科学方法。

2.1 传统溶剂筛选的挑战与HSP的优势

传统的溶剂筛选往往依赖于研发人员的经验、文献参考和大量的“试错法”（trial-and-error）实验。这种方法不仅耗时耗力，成本高昂，而且难以实现对复杂体系的精准调控，例如从混合物中选择性地提取目标组分而尽量少地溶出杂质。

HSP方法的优势在于其 预测性 和 系统性：

1.效率提升：通过计算和比较HSP值，可以预先筛选掉大量不合适的溶剂，将实验范围缩小到少数几个最有可能成功的候选溶剂上，极大地减少了实验工作量 。

2.实现选择性提取：通过分别确定目标产物和主要杂质的HSP值及溶解度球，可以策略性地寻找一种“理想溶剂”——其HSP点位于目标产物的溶解度球内（RED < 1），但同时位于杂质的溶解度球外（RED > 1）。

3.优化混合溶剂：对于单一溶剂无法满足要求的情况，HSP理论同样适用。混合溶剂的HSP值可以根据各组分溶剂的体积分数和各自的HSP值进行加权平均计算。这使得研究人员能够像调配颜料一样，精确“调制”出具有特定dD, dP, dH值的混合溶剂，以达到最佳的提取效果。基于Python等工具的算法甚至可以自动预测最佳溶剂混合物 。

4.指导绿色溶剂替代：随着对环境、健康和安全（EHS）法规的日益重视，HSP成为寻找传统有害溶剂（如氯仿、苯）的绿色替代品的有力工具。研究人员可以首先确定目标工艺所需的理想HSP范围，然后在这个范围内寻找符合安全、环保和经济性要求的“绿色溶剂” 。

2.2 HSP的应用流程：从理论到实践

一个典型的基于HSP的提取溶剂开发流程通常包括以下步骤：

1.确定目标物/杂质的HSP值：这是整个流程的起点。对于未知物质，其HSP值主要通过实验方法确定。最经典的方法是 溶剂溶解性测试 。选择20-30种在汉森空间中分布广泛且HSP值已知的溶剂，将等量目标物质加入其中，通过观察其溶解、溶胀、沉淀或颜色变化等现象，将溶剂分为“良溶剂”和“不良溶剂” 。然后，利用专门的软件（如HSPiP）或图形法，寻找一个能够最佳地将良溶剂包裹在内、将不良溶剂排斥在外的三维球体，该球体的球心坐标即为目标物的HSP值，半径即为R₀ 。对于结构已知的分子，也可以通过分子结构（如SMILES式）和软件进行理论估算，但这通常需要实验数据进行验证 。

2.构建Hansen溶解度空间图：将目标物和主要杂质的溶解度球绘制在三维HSP空间中。这可以直观地展示它们溶解特性的差异，并识别出可能存在选择性提取的“窗口区域”。

3.筛选和优化溶剂：在庞大的溶剂数据库（HSPiP软件内置了超过10,000种化学品的HSP数据）中进行虚拟筛选 。计算候选溶剂与目标物/杂质的Ra和RED值，寻找满足RED(目标物) < 1且RED(杂质) > 1的溶剂或混合溶剂。

4.实验验证：对虚拟筛选出的少数几个最佳候选溶剂进行小规模的提取实验，验证其提取效率和选择性，最终确定最佳工艺方案。

2.3 案例分析：中链甘油三酯（MCT）的溶剂选择

让我们应用HSP理论来分析如下案例：为中链甘油三酯（MCT）选择提取溶剂。

已知HSP值如下：

lMCT (估计值): dD = 17.0, dP = 1.5, dH = 6.5 (MPa)⁰·⁵

l乙酸乙酯: dD = 15.8, dP = 5.3, dH = 7.2 (MPa)⁰·⁵

l乙醇: dD = 15.8, dP = 8.8, dH = 19.4 (MPa)⁰·⁵

我们可以分别计算乙酸乙酯和乙醇与MCT之间的汉森距离Ra：

Ra (乙酸乙酯 - MCT)  = [ 4 × (15.8 - 17.0)² + (5.3 - 1.5)² + (7.2 - 6.5)² ]⁰·⁵

= [ 4 × (-1.2)² + (3.8)² + (0.7)² ]⁰·⁵

= [ 4 × 1.44 + 14.44 + 0.49 ]⁰·⁵

= [ 5.76 + 14.44 + 0.49 ]⁰·⁵

= [ 20.69 ]⁰·⁵ ≈ 4.55

Ra (乙醇 - MCT)  = [ 4 × (15.8 - 17.0)² + (8.8 - 1.5)² + (19.4 - 6.5)² ]⁰·⁵

= [ 4 × (-1.2)² + (7.3)² + (12.9)² ]⁰·⁵

= [ 4 × 1.44 + 53.29 + 166.41 ]⁰·⁵

= [ 5.76 + 53.29 + 166.41 ]⁰·⁵

= [ 225.46 ]⁰·⁵ ≈ 15.02

计算结果清晰地表明，乙酸乙酯与MCT的汉森距离（4.55）远小于乙醇与MCT的汉森距离（15.02）。这主要是因为乙醇具有极高的氢键力参数（dH=19.4），而MCT作为一种酯类，其氢键作用能力非常弱（dH=6.5），两者在氢键维度上“性格迥异”。乙酸乙酯虽然极性（dP=5.3）比MCT（dP=1.5）稍强，但其氢键参数（dH=7.2）与MCT非常接近。综合来看，乙酸乙酯的分子间作用力模式与MCT更为“相似”。

因此，从纯粹的溶解性物理化学角度出发，乙酸乙酯是比乙醇更适合溶解或提取MCT的溶剂，不过目前很多指南为了使得结果更具横向比较的能力而标准化为乙醇提取液。然而，HSP分析揭示了潜在的风险和优化机会：如果法规允许，或在不受法规限制的研发阶段，选择乙酸乙酯或具有类似HSP值的其他溶剂，可能会获得更高的提取收率或更理想的配方稳定性。这种基于HSP的深入研究，有助于企业在法规框架内探索更高效率的工艺，或为未来法规的修订提供科学数据支持。

第三章：HSP在包材与物料兼容性预判中的应用

产品从生产到最终使用的整个生命周期中，包装材料扮演着保护内容物、维持其质量和稳定性的关键角色。内容物与包装材料之间的不兼容可能导致一系列严重问题，如产品污染（析出与浸出）、包装变形（溶胀、龟裂）、有效成分损失（吸附或渗透）以及货架期缩短。HSP为在产品开发早期阶段预测和规避这些风险提供了强有力的工具。

3.1 HSP作为兼容性预测工具的原理

与溶剂选择的逻辑一致，HSP在材料兼容性领域的应用同样基于“相似相溶”原理。这里的“溶解”可以被更广泛地理解为相互作用，包括：

l溶胀 (Swelling) ：内容物分子渗透到聚合物包装的非晶区，导致其体积膨胀、物理性能下降。

l渗透 (Permeation) ：小分子内容物（如香精、油脂、溶剂）穿过聚合物包装壁，导致内容物损失和外部污染（如瓶身“冒油”）。

l应力开裂 (Stress Cracking) ：在特定化学品和物理应力的共同作用下，聚合物材料过早地发生脆性断裂。

l析出/浸出 (Leaching) ：包装材料中的小分子添加剂（如增塑剂、稳定剂、单体残留）被内容物“溶出”，迁移到产品中，造成污染和安全风险。

基本预测准则：内容物（或其配方中的关键组分）与包装聚合物之间的 汉森距离Ra值越小，发生不良相互作用的风险就越高。因为相似的溶解度参数意味着内容物分子能够轻易地“融入”聚合物的分子链网络中，从而引发上述问题。反之，一个较大的Ra值意味着内容物和包材“相互排斥”，兼容性更好，包装更稳定。

3.2 案例分析：MCT与聚合物包材的兼容性

让我们再次以MCT为例，探讨其与两种常见聚合物——聚丙烯（PP）和低密度聚乙烯（LDPE）的兼容性。

lMCT (估计值): dD = 17.0, dP = 1.5, dH = 6.5

lPP (聚丙烯): dD ≈ 17.0, dP ≈ 0, dH ≈ 0

lLDPE (低密度聚乙烯): dD ≈ 16.6, dP ≈ 0.4, dH ≈ 0.5

(注：聚合物的HSP值，特别是dP和dH，通常较低且存在一定的文献差异，此处为典型参考值)

计算Ra值：

Ra (MCT - PP)  = [ 4 × (17.0 - 17.0)² + (1.5 - 0)² + (6.5 - 0)² ]⁰·⁵

= [ 0 + 2.25 + 42.25 ]⁰·⁵ = [ 44.5 ]⁰·⁵ ≈ 6.67

Ra (MCT - LDPE)  = [ 4 × (17.0 - 16.6)² + (1.5 - 0.4)² + (6.5 - 0.5)² ]⁰·⁵

= [ 4 × (0.4)² + (1.1)² + (6.0)² ]⁰·⁵

= [ 0.64 + 1.21 + 36 ]⁰·⁵ = [ 37.85 ]⁰·⁵ ≈ 6.15

从纯HSP计算来看，MCT与LDPE的Ra值（6.15）略小于其与PP的Ra值（6.67），两者都处于一个相对较小的区间，预示着都存在一定的相互作用风险。然而，实践观察结果却有所不同，这揭示了应用HSP模型时一个至关重要的考虑因素。

3.3 结晶度的关键作用：理论预测的修正

纯粹的HSP模型主要描述了无定形态（非晶区）物质间的热力学亲和性。然而，许多商用聚合物，如PP和LDPE，都是 半结晶聚合物，其结构由致密的、规整排列的 晶区 和松散的、无序排列的 非晶区 共同构成。

l晶区 (Crystalline Regions) ：分子链紧密堆砌，形成强大的分子间作用力网络。这个区域像坚固的“堡垒”，极难被外部小分子渗透。

l非晶区 (Amorphous Regions) ：分子链排列混乱，存在较多的自由体积，是小分子渗透、溶胀和扩散发生的主要场所。

聚合物的结晶度，即晶区所占的百分比，成为了抵抗化学品侵蚀的关键物理屏障 。

lPP与MCT的相互作用：典型的均聚PP具有较高的结晶度（通常在40%-60%）。虽然MCT的分子与PP的非晶区分子链在HSP上较为接近，但大量致密的晶区形成了有效的阻隔网络，阻碍了MCT分子的深入渗透和宏观溶胀过程。因此，尽管HSP理论预测存在相互作用的“热力学倾向”，但这种倾向在动力学上受到了极大的阻碍。这解释了为什么在实践中，如《Handbook of Pharmaceutical Excipients》等权威资料会推荐使用PP材料来盛装MCT类物料。这是基于长期观测的可靠结果，而HSP与结晶度的综合分析为此提供了深刻的物理解释。

lLDPE与MCT的相互作用：LDPE由于其分子链上存在大量支链，导致分子链无法规整排列，其 结晶度通常较低（例如，低于PP）。这意味着LDPE中存在更大比例的、易于渗透的非晶区。因此，当LDPE与MCT接触时，HSP预测的“相似相溶”倾向能够更容易地在现实中发生。MCT分子可以相对自由地渗透到LDPE的非晶网络中，导致材料溶胀，并最终渗透到包装外表面，形成油膜。这与“长期放置很容易导致MCT的渗出”的观测结果完全吻合。

这个案例雄辩地证明，在使用HSP预测聚合物兼容性时，必须将其与材料的其他物理特性（尤其是结晶度）结合起来进行综合判断。HSP准确地预测了相互作用的“化学可能性”，而结晶度则决定了这种可能性在多大程度上能转化为“物理现实性”。

第四章：HSP方法的实践挑战、局限性与未来展望

尽管HSP是一个非常强大的工具，但它并非万能。在应用过程中，理解其内在的局限性并结合最新的技术进展，是确保其预测准确性的关键。

4.1 实践挑战与模型局限性

1.HSP参数获取的挑战：对于许多新型聚合物、复杂配方（如乳液、混悬液）或生物大分子，准确的HSP值往往是未知的。实验测定方法虽然是“金标准”，但过程繁琐、耗时，且对操作者要求高 。对于高度交联或不溶性的材料，通过溶解性测试确定HSP值变得尤为困难 。此外，文献中报道的同一种物质的HSP值有时也存在冲突 给应用带来困惑。

2.模型的内在简化：

¢忽略物理状态和结构：基础HSP模型没有直接包含聚合物结晶度、分子量、交联密度等参数，而这些都对溶解和兼容性有巨大影响 。

¢温度和浓度效应：HSP值本身会随温度变化而略有改变，但标准模型通常假设其为常数。此外，它也难以精确描述浓度对溶解行为的复杂影响 。

¢对特定作用力的忽视：HSP将所有相互作用简化为三种力的线性组合，可能无法精确捕捉到一些特殊的相互作用，如酸碱作用、π-π堆积等。有研究指出，Hansen模型可能过度偏重于色散力的贡献 。

¢预测准确性有限：大规模数据显示，HSP模型对聚合物良溶剂和不良溶剂的预测准确率通常在60-76%之间，并非百分之百准确 。在某些情况下，HSP与药物-聚合物的实际兼容性之间缺乏良好关联 。

4.2 新兴趋势与未来展望

为了克服上述局限性，HSP领域正在不断发展，呈现出与现代计算科学和材料科学深度融合的趋势。

1.先进软件工具的普及：以 HSPiP (Hansen Solubility Parameters in Practice)  为代表的专业软件包已成为行业标准 。它不仅集成了庞大的数据库、强大的HSP值预测和拟合功能，还包含了扩散模拟、溶剂优化、聚合物兼容性预测等高级模块，极大地降低了HSP的应用门槛 。

2.与机器学习（ML）的结合：将实验获得的溶解性/兼容性数据与机器学习算法相结合，是提高预测精度的前沿方向。ML模型能够学习HSP参数与最终结果之间复杂的、非线性的关系，甚至可以整合结晶度、分子量等HSP模型本身未包含的特征，从而构建出预测能力更强的模型 。

3.与量子化学计算的融合：像 COSMO-RS (COnductor-like Screening MOdel for Real Solvents)  这样的量子化学计算方法，可以从分子的第一性原理出发，预测其在液体中的热力学性质，包括溶解度 。这些方法可以用来独立计算或验证HSP值，为缺乏实验数据的体系提供了一种纯理论的预测途径，其准确性正在不断提高 。

4.模型自身的演进：研究者们也在不断尝试改进HSP模型本身，例如引入第四个参数（如酸碱作用力），或修正现有参数的计算方法，以期更好地描述复杂体系的行为 。这些改进有时会被整合到HSPiP等软件的新版本中，推动整个理论框架的进步 。

结论

汉森溶解度参数（HSP）作为一种连接微观分子作用力与宏观材料行为的半经验理论，已经无可辩驳地证明了其在现代工业研发中的巨大价值。

在 定制化提取溶剂选择 方面，HSP提供了一套系统、高效且具有预测性的方法论。它使得研究人员能够从数以万计的溶剂中，通过科学计算快速定位到最适合目标物提取、同时又能有效避开杂质的“最佳溶剂”或混合溶剂，极大地加速了工艺开发进程，并为实现绿色、可持续的化学过程开辟了新路径。

在 包材与物料兼容性预判 方面，HSP通过汉森距离（Ra）这一简单直观的指标，为评估内容物与聚合物包装之间发生溶胀、渗透、析出等不良相互作用的风险提供了早期预警。更重要的是，通过MCT与PP/LDPE的案例分析，我们深刻认识到，必须将HSP所揭示的“热力学倾向”与聚合物的结晶度等“动力学屏障”相结合，才能对材料的长期兼容性做出全面而准确的判断。

尽管HSP模型存在一定的局限性，但随着专业软件工具的成熟、机器学习和量子化学等计算方法的融入，其预测的广度和深度正在不断拓展。对于身处制药、化妆品及相关行业的研发人员而言，掌握并善用HSP这一强大工具，意味着能够更科学、更高效地解决从配方设计到产品货架期稳定性的一系列核心挑战，最终在激烈的市场竞争中占据先机。HSP不仅是一种计算工具，更是一种指导创新的科学思维方式。

附录：常见溶剂的HSP（如有更多可联系后台）