一、核心原则：PDE的定义与调整基础

ICH Q3D的PDE值基于终身每日暴露的安全阈值，计算公式为：          
PDE = SP × Mass Adjustment / [F1 × F2 × F3 × F4 × F5]
其中：

•SP（Starting Point）：无可见不良效应水平（NOAEL）或最低可见不良效应水平（LOAEL）；

•Mass Adjustment：体重调整系数（默认成人50kg）；

•F1-F5：修正因子，分别对应物种外推、个体差异、暴露时长、毒性严重性及LOAEL替代NOAEL的不确定性 。

调整目标：通过科学论证，合理提高PDE值，需聚焦于修正因子（F1-F5）的优化或SP值的重新评估。

二、调整PDE值的具体方法

1. 优化修正因子（F1-F5）

修正因子是调整PDE的关键杠杆，需基于新毒理学数据或特定情境论证其默认值的保守性：

•F1（物种外推因子）：

–若采用人体数据（如临床志愿者研究）替代动物数据，F1可从默认值5降至1（人类→人类无需外推） 。

–例：钴的吸入PDE计算中，若使用人体志愿者毒性研究数据，F1可取1而非默认值5 。

•F2（个体差异因子）：

–默认值10（覆盖全人群），若药品仅用于特定人群（如非育龄成人），可论证下调至3-5 。

–需提供人群敏感性分析数据（如铅的PDE针对儿科人群单独设定） 。

•F3（暴露时长因子）：

–默认基于终身暴露，若药品为短期使用（如≤30天），可依据毒理学数据缩短暴露周期，降低F3值 。

•F4（毒性严重性因子）：

–默认值1（严重不可逆毒性），若元素毒性为可逆或轻度（如3类元素锂、锑），可论证F4=1的合理性无需调整 。

•F5（LOAEL替代因子）：

–若无NOAEL数据，默认F5=1-10（依LOAEL可靠性而定）；若提供高质量LOAEL研究（如多剂量组、长期试验），可降低F5值 。

关键步骤：需在Module 4的4.2.3.7.6章节（其他毒性研究：杂质）提交支持因子调整的完整毒理学报告 。

2. 重新设定起始点（SP值）

•采用更精准的NOAEL/LOAEL：

–若新研究（如亚慢性试验）显示更高NOAEL，可直接替换原SP值。

–例：金的口服PDE从134μg/day升至322μg/day，因NOAEL更新且F1从12调整为5 。

•元素形态差异论证：

–某些元素（如砷）的毒性随化学形态变化（有机砷毒性低于无机砷）。若证明药品中元素以低毒形态存在，可引用形态特异性毒理数据提高SP值 。

3. 给药途径差异的利用

•生物利用度修正：

–对于非口服/注射途径（如透皮制剂），若口服生物利用度<1%，吸入PDE可放宽至口服PDE的100倍（默认修正因子） 。

–例：2022版ICH Q3D(R2)新增附录5，针对透皮制剂设定更低限度的镍、钴（因致敏性），但若论证局部暴露无系统性风险，可突破默认PDE 。

•暴露场景调整：

–若药品非终身使用（如抗癌药），可依据治疗周期调整暴露模型，重新计算PDE 。

4. 控制策略的补充论证

即使PDE略高，仍需证明实际风险可控：

•工艺必要性论证：

–若元素杂质因工艺不可避免（如催化剂残留），需说明纯化技术局限性，并承诺定期检测（如每批监测钴含量） 。

•生命周期管理：

–在变更原料或工艺后（如替换辅料），需在Module 2更新风险评估，证明新PDE仍安全 。

三、监管申报要求（Module 2核心内容）

根据加拿大卫生部及ICH要求，申报材料需包含：

1.毒理学数据摘要：

对比Q3D默认PDE与新PDE的计算差异，重点说明修正因子调整依据 。

2.风险控制策略：

明确元素杂质来源（如辅料、设备），并制定控制阈值（如PDE的30%触发监测） 。

3.跨模块引用：

在Module 2中摘要引用Module 3的2.3.P.5章节（药品控制），提供元素杂质检测方法及规格限 。

四、监管机构的执行标准与公开案例

1.FDA的灵活性实践

·政策依据：2016年指南明确，若元素杂质超PDE但符合ICH Q3D论证逻辑，可支持批准 。

·案例特征：

o短期用药（如抗生素疗程≤14天）接受更高PDE 。

o加速审批药物中，55%通过风险-获益论证获批（含元素杂质控制问题） 。

2.EMA的个案审批

·CEP认证：欧洲药典适用性认证（CEP）要求自2016年9月起，原料药需声明元素杂质控制策略。若调整PDE，需提交完整Module 2安全摘要 。

·公开报告：EMA要求企业记录超PDE的论证，但具体案例未公开（商业机密） 。

五、企业成功调整PDE的关键要素

根据资料总结，成功案例需满足以下核心条件：

1.数据完整性：提供更新后的NOAEL/LOAEL、物种相关性研究、暴露时间数据 。

2.论证逻辑严密：

o次因子法拆分毒理因子（如F2） 。

o特定给药途径校正（如透皮滞留因子、注射生物利用度） 。

3.风险沟通：明确告知制剂企业调整后的控制标准，确保供应链协同 。

4.监管前置沟通：EMA建议提前咨询，确保论证框架合规 。

六、结论

通过ICH Q3D Module 2实现PDE值合理略高于初始推荐值，需以毒理学数据重构为核心，聚焦修正因子优化、元素形态差异及给药途径特异性。同时，需在监管文件中完整呈现数据推导逻辑与控制策略，确保患者安全性与工艺可行性平衡。此过程体现ICH Q3D"基于风险的科学决策"本质，而非简单突破限值 。

♯ ICH Q3D Module 2中如何通过重新评估NOAEL来提高PDE值的具体方法和科学依据是什么？

在ICH Q3D Module 2中，通过重新评估NOAEL（未观察到有害作用水平）来提高PDE（每日允许暴露量）值的具体方法和科学依据主要涉及对元素杂质的毒性数据进行更全面的分析，并结合风险评估来支持更高的PDE值。以下是详细说明：

1.重新评估NOAEL的方法：

²在ICH Q3D Module 2中，需要对元素杂质的毒性数据进行重新评估，以确定是否可以提高PDE值。这包括对现有文献中的毒性数据进行系统性回顾，并考虑新的研究结果。

²重新评估应基于高质量的毒理学数据，例如动物实验、体外实验或人类暴露数据，以确保NOAEL的确定具有科学依据。

2.提高PDE值的科学依据：

²如果重新评估后的NOAEL高于原定值，那么可以通过计算新的PDE值来提高暴露限值。PDE的计算公式为：PDE = NOAEL / (UF × MF)，其中UF为不确定性因子，MF为物种间差异因子。

²重新评估的科学依据在于证明元素杂质在更高剂量下仍不会对健康造成危害，从而支持更高的PDE值。例如，如果新的毒性数据表明元素杂质的毒性低于预期，那么可以降低不确定性因子，从而提高PDE值。

3.风险评估的应用：

²在ICH Q3D Module 2中，还需要进行风险评估，以确定元素杂质在药物产品中的实际暴露水平是否低于或等于新的PDE值。如果风险评估结果表明暴露水平在安全范围内，那么可以接受更高的PDE值。

²风险评估应包括对药物生产过程中的元素杂质来源、控制措施和潜在暴露路径的分析。

4.监管要求：

²根据加拿大卫生部发布的指南，对于2016年12月31日之后提交的新补充申请或质量相关变更，必须包括对元素杂质的风险评估。这意味着在重新评估NOAEL并提高PDE值时，必须符合监管机构的要求，以确保患者安全。

通过重新评估NOAEL并结合高质量的毒理学数据和风险评估，可以在ICH Q3D Module 2中科学地提高PDE值，从而为药物产品的安全性提供更合理的依据。

♯ 在调整安全因子（F1-F5）时，哪些因素需要考虑以确保科学合理性？

在调整安全因子（F1-F5）时，为了确保科学合理性，需要考虑以下几个关键因素：

1.风险评估：安全因子的调整应基于对潜在风险的全面评估。这包括对系统或结构在正常和极端条件下的表现进行分析，以确定其承受能力。

2.材料性能：材料的物理和化学特性对安全因子的设定至关重要。例如，材料的强度、耐久性、抗疲劳性等都会影响其在实际应用中的安全性。

3.环境因素：环境条件如温度、湿度、腐蚀性等也会影响材料的性能和结构的稳定性。因此，在调整安全因子时，必须考虑这些环境因素的影响。

4.使用条件：结构或设备的使用方式和频率也是决定安全因子的重要因素。高负荷或频繁使用的场景通常需要更高的安全因子以确保安全。

5.设计规范和标准：遵循相关的工程设计规范和标准是确保安全因子科学合理的重要依据。这些规范通常由专业机构制定，反映了行业内的最佳实践和经验。

6.历史数据和经验：参考类似项目的实际运行数据和历史经验可以帮助更准确地设定安全因子。通过分析过去的成功案例和失败教训，可以优化当前的安全设计。

7.经济性与可行性：虽然安全性是首要考虑因素，但也不能忽视项目的经济性和可行性。在保证安全的前提下，合理控制成本和资源利用也是调整安全因子时需要权衡的因素。

8.法规要求：某些行业或地区可能有特定的法规要求，规定了安全因子的最低标准。在调整安全因子时，必须遵守这些法规，以确保合规性。

9.动态变化因素：随着时间的推移，材料性能可能会发生变化，或者外部条件也可能发生变化。因此，安全因子的调整应具有一定的灵活性，以适应这些动态变化。

10.多学科协作：安全因子的调整往往涉及多个学科领域的知识，如结构工程、材料科学、环境科学等。因此，跨学科的合作和综合考虑是确保调整科学合理的关键。

通过综合考虑上述因素，可以更科学、合理地调整安全因子，从而提高系统的整体安全性和可靠性。

♯ 体外替代方法（如高内涵筛选）在毒理风险评估中的应用和验证标准是什么？

1.应用：          
体外替代方法，如高内涵筛选（High-Throughput Screening, HTS），通过使用细胞模型或组织模型来模拟生物体内的生理过程，从而评估化学物质的毒性效应。这种方法可以快速、高效地筛选大量化合物，识别潜在的毒性风险。例如，高内涵筛选可以通过同时检测多个细胞参数（如细胞凋亡、DNA损伤、氧化应激等）来评估化合物的毒性。

2.验证标准：          
为了确保体外替代方法在毒理风险评估中的可靠性，需要遵循一系列验证标准。这些标准通常包括：

²相关性：体外方法的结果应与体内实验结果一致，以确保其预测能力。

²敏感性和特异性：方法应能够准确识别有毒物质，并避免假阳性或假阴性结果。

²可重复性：实验结果应在不同实验室和不同条件下保持一致。

²机制相关性：体外方法应反映体内毒性机制，例如通过检测关键信号通路或代谢途径的变化。

²法规认可：体外方法需要通过相关法规机构（如欧盟化学品管理局ECHA、美国FDA等）的批准，才能在正式的毒理风险评估中使用。

3.挑战与改进方向：          
尽管体外替代方法在毒理风险评估中具有显著优势，但其仍面临一些挑战，例如对复杂毒性机制的模拟不足、对个体差异的考虑较少等。因此，未来的研究方向包括开发更复杂的三维细胞模型（如类器官）、整合多组学数据（如基因组学、蛋白质组学）以及利用人工智能技术提高预测准确性。

体外替代方法在毒理风险评估中的应用日益广泛，但其验证标准和持续改进是确保其科学性和实用性的关键。

♯ 控制阈值（30% PDE）在实际操作中如何设定和验证？

控制阈值（30% PDE）在实际操作中通常设定为元素杂质限度值（PDE）的30%，这一设定来源于ICH Q3D的规定，即“元素 PDE 的 30%为控制阈值”，其作为是否需对药品元素杂质进行额外控制的判断指标。

在设定控制阈值时，需要考虑以下几点：

1.与分析方法的匹配性：根据ICH Q3D的要求，如果使用控制阈值，则元素杂质分析方法的定量限（LOQ）不能超过PDE的30%。这意味着分析方法必须具有足够的灵敏度和准确性，以确保能够可靠地检测出接近或等于控制阈值的杂质水平。

2.法规要求：ICH Q3D是国际上关于元素杂质控制的重要指导文件，因此在实际操作中，控制阈值的设定应遵循该指南的要求，确保符合相关法规标准。

3.验证方法的性能：为了确保分析方法能够满足控制阈值的要求，需要对分析方法进行验证，包括但不限于以下方面：

²定量限（LOQ） ：确保LOQ不超过PDE的30%。

²准确性：通过加标回收实验等方法验证分析方法的准确性。

²精密度：评估重复性（日内和日间）和中间精密度。

²专属性：确保分析方法能够特异性地检测目标元素杂质，而不受其他成分的干扰。

²线性范围：确保分析方法在控制阈值附近具有良好的线性响应。

4.实际应用中的验证：在实际生产或检测过程中，可以通过定期检测样品中的元素杂质含量，观察其是否接近或超过控制阈值（30% PDE），从而判断是否需要采取进一步的控制措施。此外，还可以通过统计分析（如控制图）来监控杂质水平的变化趋势，确保其始终处于可控范围内。

控制阈值（30% PDE）的设定和验证需要结合ICH Q3D的规定，并通过严格的分析方法验证和实际检测数据来确保其有效性和合规性。