在药品开发与质量控制领域， 可提取物（Extractables, E）与可浸出物（Leachables, L）的相关性（Correlation）  是ICH Q3E指南的核心科学概念之一。用户问题中提到的“扫描研究”，在E&L评估的语境下，通常指的是采用 非目标性分析（Non-Targeted Analysis）  或 未知物筛查（Unknown Screening）  的全面扫描方法，例如使用高分辨质谱（HRMS）等技术，以尽可能广泛地检测和识别所有潜在的化合物，而非仅仅针对已知或预期的目标化合物进行检测。

本文将深入探讨，为何ICH Q3E指南中对E-L相关性的强调，在科学和监管逻辑上，必然要求并依赖于这种全面、系统的扫描研究。

一、ICH Q3E的宗旨与“相关性”的核心地位

在深入探讨之前，必须首先理解ICH Q3E的根本目的和“相关性”在其中扮演的角色。

1.根本目的：以患者安全为核心的基于风险的控制

ICH Q3E的首要目的是保护患者安全，通过对药品中浸出物的评估与控制来保障产品质量。它并非一个孤立的指南，而是对现有ICH杂质控制框架（Q3A, Q3B, Q3C, Q3D, M7）的重要拓展和补充。其框架遵循ICH Q9的质量风险管理原则，倡导一种主动的、基于科学和风险的评估策略。

2.“相关性”的定义与重要性

¢可提取物 (E) ：在剧烈条件下（如强溶剂、高温、长时间），从包装、给药装置或生产组件中提取出来的化学物质。它代表了材料在极端情况下可能释放物质的 潜力库（Potential Pool）。

¢可浸出物 (L) ：在实际贮藏和使用条件下，从上述组件中迁移到药品中的化学物质。它是患者实际可能接触到的、需要进行安全评估的真实风险物质。

¢E-L相关性 (Correlation) ：指建立可提取物与可浸出物之间的定性或定量关系。其核心科学原理在于：一个具有临床安全意义的可浸出物，必须首先存在于可提取物的“潜力库”中。成功的相关性建立意味着：

n预测性：通过可提取物研究，可以预测在实际产品中可能出现的可浸出物。

n可控性：确保了可提取物研究是全面和充分的，没有遗漏关键的风险物质。

n效率性：在产品的整个生命周期中（如变更原辅料、工艺、包装等），若变更不影响可提取物谱，则可基于已有的可提取物数据来评估其对浸出物谱的潜在影响，而无需重复进行耗时耗力的长期稳定性浸出物研究。

正如指南所述：“...虽然可提取物谱可用于组件选择和生命周期管理决策，但最终驱动患者安全风险评估和组件可接受性的是可浸出物谱。” 而建立E-L相关性，正是连接“潜力评估（E）”与“真实风险（L）”的唯一科学桥梁。

二、为何“相关性”要求必然导向“扫描研究”？

“相关性”要求与“扫描研究”之间存在内在的、不可分割的逻辑联系。这主要由以下四个关键因素决定：

1.确保“潜力库”的完整性：识别未知物与“惊奇”的必要性

¢核心逻辑：要建立有意义的E-L相关性，可提取物研究必须尽可能完整地揭示材料的化学潜力。如果可提取物研究遗漏了某些重要化合物，那么当这些化合物作为浸出物在药品中出现时，将无法建立相关性，从而导致整个风险评估的失败。

¢指南的明确警告：ICH Q3E明确指出：“如果在药品稳定性研究中观察到某个特定浸出物的水平，显著高于基于提取研究计算的该浸出物潜在最大水平的预期值，这可能表明提取研究是不完整的，并且可能无法为该特定浸出物建立有意义的相关性。” 这句话是最直接的证据，表明指南预见到了由于可提取物研究不全面（即未采用充分的扫描方法）而导致相关性失败的风险。

¢扫描研究的作用：只有非目标性的扫描研究（如使用高分辨质谱进行全扫描），才能够在不预设目标的情况下，广泛地检测和鉴定出材料中可能存在的未知化合物、微量杂质、降解产物或反应产物。传统的目标化合物分析方法（如GC-MS/SIM或LC-MS/MRM）只会寻找已知的物质，极易遗漏这些“惊奇”，从而使相关性研究失去意义。

2.满足基于阈值的评估框架：达到AET的灵敏度要求

¢分析评估阈值 (AET) ：ICH Q3E引入了 分析评估阈值 (Analytical Evaluation Threshold, AET)  的概念。AET不是一个控制阈值，而是一个分析行动的触发点。它是指南构建的基于风险的决策树中的关键一环，其计算基于最大日剂量和相应的安全关注阈值（SCT）。

¢AET的强制性：指南要求，任何超过AET的可提取物或可浸出物，都必须被识别（进行结构鉴定）、定量并报告给毒理学家进行安全评估。这意味着分析方法必须具备足够的灵敏度，能够可靠地检测出低于或等于AET水平的化合物。

¢扫描研究的作用：现代的高分辨率扫描仪器（如Q-TOF、Orbitrap）不仅具备强大的定性能力，其灵敏度也日益提高，能够满足极低AET的检测需求（例如，对于高活性药物，AET可能低至ppb级别）。开发一种能够达到AET灵敏度的非目标性扫描方法，是满足ICH Q3E阈值框架的先决条件。

3.应对复杂基质与鉴定挑战：需要高分辨率和强大的解析能力

¢药品基质的复杂性：药品本身是一个复杂的基质，可能含有API、辅料、缓冲盐、防腐剂等，这些都会对浸出物的检测和鉴定造成严重干扰（离子抑制、共流出等）。

¢指南的认知与指导：ICH Q3E认识到在药物制剂中检测低水平浸出物相关的挑战，并为方法开发策略提供指导，包括使用安慰剂制剂、基质扣除方法和加速测试条件，从而提高检测能力。

¢扫描研究的作用：高分辨质谱（HRMS）的扫描研究能够提供精确质量数信息，这是推导元素组成和鉴定未知化合物的关键。其MS/MS功能可以产生碎片离子谱图，用于结构解析和数据库匹配。没有这种强大的扫描和解析能力，在复杂背景中可靠地识别和鉴定微量的未知浸出物几乎是不可可能的。

4.支撑基于风险的生命周期管理：为变更控制提供可靠基线

¢生命周期要求：ICH Q3E不仅适用于新药申请，也适用于已批准产品的变更（如配方、生产工艺、容器密闭系统等），只要这些变更可能影响浸出物谱或患者暴露量。指南强调，在产品生命周期中发生的任何可能显著改变E/L谱的变更，都应触发对E/L谱及其相关性的重新评估。

¢扫描研究的作用：只有在初始研究和基线建立阶段，采用了全面、深入的扫描研究，才能构建一个坚实可靠的“可提取物谱”基线。这个基线是未来所有变更对比的黄金标准。如果基线数据是通过有限的目标分析方法获得的，那么任何后续的变更评估都将建立在不可靠的基础上，无法科学地证明“无负面影响”，从而可能导致监管机构要求补充更全面的研究，反而降低了效率。

三、从实践流程看“扫描研究”如何融入“相关性”建立

一个符合ICH Q3E精神的典型E&L研究流程，清晰地展示了扫描研究的核心地位：

1.研究设计阶段：基于风险评估，决定所需数据的深度。对于高风险产品（如吸入剂、注射剂），全面的可提取物研究（即扫描研究）是默认要求。

2.可提取物研究 (E-Study)：

¢采用多种极性和不同强度的溶剂，在加速条件下对包装/生产组件进行提取。

¢使用非目标性的高分辨质谱扫描方法（如GC-HRMS和LC-HRMS）对提取液进行全面分析。

¢识别和定量所有超过AET的色谱峰，并尽可能多地鉴定其化学结构。这将形成一个完整的“可提取物谱”。

3.浸出物研究 (L-Study)：

¢在实际药品和真实条件下（如长期稳定性研究）进行。

¢分析方法通常包括：

n目标化合物方法：针对在可提取物研究中已鉴定的、需要监控的特定化合物。该方法通常灵敏度更高。

n非目标性扫描方法：至关重要的一步。用于监测是否出现了未在可提取物研究中发现的“新”浸出物（即所谓的“惊奇”或“异常浸出物”）。

4.建立相关性 (Correlation)：

¢定性相关性：将浸出物研究中检测到的化合物与可提取物谱中的化合物进行匹配，确认其来源。

¢定量相关性：比较浸出物的水平与基于提取研究预测的最大可能水平，确认其合理性。

¢如果通过扫描研究在浸出物中发现了无法与可提取物关联的未知化合物，则说明相关性建立失败，必须回溯调查原因（可能是提取研究条件不充分，也可能是药品与包装发生了相互作用），并重新进行评估。

由此可见，扫描研究贯穿了E&L评估的始终：在可提取物阶段用于建立全面的潜力库，在浸出物阶段用于监测异常，二者共同服务于最终的相关性建立与验证。

四、总结：相关性是目标，扫描研究是手段

综上所述，ICH Q3E中对E-L相关性的强制性要求，绝非一个简单的文档练习，而是蕴含着深刻的科学和监管逻辑：

l相关性是“基于风险”和“预测性”质量控制策略的基石。它旨在通过短期的、可控的提取研究，来预测长期的、真实的产品安全风险。

l然而，这种预测的有效性和可靠性，完全取决于可提取物研究的全面性和深度。一个不完整的“潜力库”会使整个预测模型失效。

l因此，为了确保相关性是有意义的、可靠的和经得起监管审查的，就必须采用最先进、最全面的分析技术——即非目标性的扫描研究——来构建这个“潜力库”并持续监控其与现实的匹配度。

简而言之，ICH Q3E的“相关性”要求代表了必须进行扫描研究，是因为没有全面扫描的E&L研究无法真正建立起科学可靠的相关性，从而无法实现指南保护患者安全的最终目的。 扫描研究是满足ICH Q3E科学严谨性和监管期望的必然选择和技术保障。