药品中亚硝胺的潜在风险始终是全球医药行业关注的焦点。我们在开展药品亚硝胺风险的评估时，往往关注于原料的引入情况以及制剂的降解，而对于辅料的影响却关注不足。其实，辅料对亚硝胺形成的潜在影响不容忽视。尽管辅料直接引入亚硝胺的风险极低，但其所含的特定反应性物质（如亚硝化剂或胺类成分）可能间接促进或抑制亚硝胺的生成。其中，亚硝酸盐等亚硝化剂作为辅料中最常见的潜在反应物质，其含量会因辅料种类、生产工艺及批次的不同而存在差异。

与之矛盾的是，目前暂无监管要求辅料生产厂家对其辅料产品中的反应性物质进行风险评估或控制。迄今为止，对于辅料中的亚硝胺杂质报道极少，仅有三乙醇胺被认定可能存在亚硝胺杂质——N-亚硝基二乙醇胺的风险（EP规定限度为24ppb）。

我们知道，药品中亚硝胺存在或形成的主要需要三个因素的共同作用：亚硝化剂、仲胺或叔胺（易损胺，vulnerable amines；仲胺最容易形成亚硝胺，叔胺和季胺在某些条件下也可能形成亚硝胺，但速度要慢得多）以及合适的反应条件（如高温、酸性条件、液相环境）。药品研发企业或MAH在对药品中的亚硝胺杂质进行风险评估时，应增加对辅料的评估，如：辅料能否直接引入可在药品中转化为亚硝胺的反应性胺类？应全面评估亚硝胺存在/形成的潜在来源（即API，包括起始物料、合成路线、溶剂、溶剂回收、API降解，辅料，主要包装材料）以及药品生产过程中的污染。 

对辅料中亚硝化化合物的关注应集中在亚硝酸盐和硝酸盐。这两者本身并非强亚硝化剂，但在特定条件下可能与药品制剂中的其他物质反应形成亚硝胺。亚硝酸盐在弱酸性条件下可形成反应性物质亚硝酸酐（N₂O₃）。已有研究表明，固态条件下亚硝酸盐在水蒸气中分配并与含仲胺的 API 反应形成亚硝胺的机制。硝酸盐可通过酶促还原反应形成亚硝酸盐，然后在酸性条件下形成反应性亚硝酸酐。Wu等（2011）对辅料微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、聚维酮、交联聚维酮、淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸、羟丙基纤维素和二氧化硅样品中的亚硝酸盐含量进行了汇总，得出结果，上述辅料中亚硝酸盐水平在0.9 ppm至285.6 ppm之间^[1]。由于辅料中的亚硝酸盐水平因批次和生产厂家而异，不能仅从结构或生产工艺中推断出来。辅料加工后洗涤物料的用水、辅料用原材料和加工条件都可能是辅料中亚硝酸盐的来源。

尽管常用辅料中可能会存在亚硝酸盐，但去除辅料中的亚硝酸盐并非易事。对于给定辅料中的亚硝酸盐，应针对每个药物制剂的潜在风险进行单独评估，而非去除或过分限制辅料中的亚硝酸盐。这是因为：（1）辅料中亚硝酸盐的存在本身不会直接导致药品中亚硝胺的形成，还需要其他因素（如存在易损胺和合适的反应条件），并非所有药品生产过程中都满足亚硝胺形成的所有条件；（2）可通过防潮、避免接触氧化条件、通过制剂的组成、加工与包装等手段，来缓解药品中亚硝胺杂质的生成。

另外，辅料中亚硝酸盐的存在是否为重大风险因素，还取决于药物制剂中的辅料占比和特定亚硝胺的可接受限度。

目前已有大量研究提供了降低药品中亚硝胺杂质风险的可能策略，FDA也于2021年提出一些可行性的策略，来鼓励药品生产厂家探索并采用创新手段减少药品中亚硝胺的形成。例如，研究显示，某些氨基酸（甘氨酸、赖氨酸、组氨酸）和伯胺辅料已被证明具有清除或抑制亚硝胺的形成的特性，并将某些抗氧化剂和氨基酸辅料用于片剂制剂中，以防止亚硝胺的形成^[2]。

在这里不得不提下辅料生产商/供应商，虽然前面已经提到对于辅料中亚硝胺杂质进行分析报告并无监管要求，但基于他们对辅料生产制造具有详细的了解，通常可以提供一些信息以供排除辅料中亚硝酸盐的潜在存在。对此，国际药品赋形剂委员会（International Pharmaceutical Excipients Council, IPEC）开发了一个问卷模板^[3]，指导辅料生产厂家/供应商通过一系列问题的作答，提供特定辅料及其生产工艺的信息，以帮助药品生产厂家或上市许可持有人（MAH）评估辅料对药品中亚硝胺杂质形成的潜在风险。该调查问卷涉及辅料的结构与来源（如是否含氮、合成工艺）、生产过程中使用的亚硝化剂（如亚硝酸钠）和仲/叔胺类物质、生产用水类型及亚硝酸盐残留、设备共用及污染风险等维度，要求辅料生产商或供应商提供基于已知信息的评估数据，以支持药品生产企业构建起全链条的风险控制体系。