一、杂质的定义

在原料药中化学结构与原料药不同的任何一种成分都称为杂质。杂质分为有机杂质、无机杂质和残留溶剂。有机杂质的指导原则有ICH Q3A（原料药）、ICH Q3B（制剂）、ICH M7（致突变杂质），无机杂质中元素杂质的指导原则为ICH Q3D，残留溶剂的指导原则为ICH Q3C.

 二、有机杂质定义

定义分类：有机杂质可能会在原料药的生产过程或储存期间产生，包括起始物料、副产物、中间体、降解产物、试剂、配体、催化剂。根据其毒性，有机杂质可进一步细分为普通杂质和致突变杂质。

杂质三限：普通杂质常用的限度有界定限度、报告限度和鉴定限度。杂质的界定是获得和评价某些数据的过程，可用于确保单个杂质或在特定的含量下的一系列杂质的生物安全性，高于界定限度的杂质需要界定，高于报告限度的杂质需报告其含量，高于鉴定限度的杂质需要鉴定其结构，下表为原料药中的“杂质三限”。

举个例子：一种片剂药物重量为1.8g，病人每天最大的服用剂量为一片，那么在这种药物的原料药中含量大于0.05%的杂质都需要在资料中报告体现；关于鉴定限度有两种算法，若以0.1%为标准，0.1%的杂质日服用量为0.1%*1.8g=1.8mg，大于1mg，那么鉴定限度应该取最低限度，即每天最多服用1mg该杂质，换算为含量1mg/1.8g=0.06%，即这种药物的原料药中大于0.06%的杂质都需要鉴定其结构；同理，这种药物的原料药中大于0.06%的杂质都需要界定。

三、致突变杂质

定义：较低水平即可直接造成DNA损伤，进而导致DNA突变，因此可能引发癌症的DNA反应性杂质称为致突变杂质。在业内，很多人会将致突变性与遗传毒性（又称基因毒性）的概念混淆。遗传毒性指各种因素与遗传物质发生作用而产生的毒性，包括致突变和其它类型（如改变染色体形态等），定义更宽泛。无论是遗传毒性还是致突变性，都有可能导致癌症的发生，即产生致癌性。

分类：根据致突变性和致癌性可以将杂质分为五类：已知致突变致癌物；致癌性未知的已知致突变物；有与原料药结构无关的警示结构且无致突变性数据；具有的警示结构与经测试无致突变性的原料药及其相关化合物具有相同的警示结构；无警示结构，或具有警示结构，但有证据表明无致突变性或致癌性。警示结构是指原料药具有该结构可能会引入基因毒性，常见的有醛、卤代烃、硝基化合物、磷酸酯等。

杂质评估：致突变杂质通常由细菌致突变性实验（如Ames）确定，基于结构的评估有助于预测细菌致突变试验结果。这种评估有多种方法，包括综述已有文献或计算机毒理学评估。计算机毒理学应采用（定量）构-效关系（Q-SAR）方法学进行毒性评估。评估时应采用两种互补的预测方法，一种方法应基于专家知识规则（如Derek），另一种方法应基于统计学（如Sarah）。

限度计算：具有阳性致癌数据的诱变杂质（1类）限度可以利用TD50线性外推，可接受摄入量 = TD50*50kg/5000，有实际阈值的致突变杂质可以通过NOAEL值和不确定因子计算PDE，具体计算方法可以参见ICH Q3C。另外2、3类致突变杂质可基于毒理学关注阈值（TTC）进行计算，给药周期大于10年，TTC限度为1.5µg/day，短期服药可适度提高限度。基于TTC计算的致突变单个杂质以及总杂的可接受限度见下图。

四、 无机杂质

定义：无机杂质可能来源于生产过程，包括试剂、配体、催化剂、重金属或其他残留金属、无机盐等，无机杂质中最重要的一项就是元素杂质。元素杂质主要指药品生产或贮藏过程中生成、加入或无意引入的物质，包括药品中的金属杂质和非金属杂质。

分类：根据元素的毒性及其在药品中出现的可能性，元素杂质分为四类。1类元素是人体毒素，在药品生产中应限制使用或禁用。2类元素通常被认为是给药途径依赖型的人体毒素，根据它们出现在药品中的相对可能性，进一步分成2A和2B亚类。2A类元素出现在药品中的相对可能性高。2B 类元素丰度较低并且与其他物料共生的可能性较低，因此出现在药品中的概率较低。3类元素口服给药途径的毒性相对较低，但在吸入和注射给药途径的风险评估中仍需考虑。其他元素由于固有毒性低或区域监管的差异，需根据具体的法规进行计算控制。

限度：元素杂质的每日允许暴露量（PDE）代表每日最大给药剂量的药品中每个元素的最大日允许摄入量，以µg/ day表示，可根据其未见不良反应剂量（NOAEL）、最低可见不良反应剂量（LOAEL）或最小风险水平（MRL）进行计算，详细计算规则参考ICHQ3D。由于口服、注射和吸入给药途径的生物利用度不同，PDE值存在差异，计算时应考虑相应的校正因子。PDE值（µg/day）仅反映了来自药品的总暴露量，将其转换为浓度（µg/g）用来评估药品或其组分中元素杂质含量更为实用，ICHQ3D列举了三种方法进行浓度转换，在转换时主要考虑药品的日服用剂量，只要所获得的允许浓度确保药品不超过PDE值，申请人可选择任意方法。

控制：元素杂质的控制阈值为PDE的30%，如果药品中总元素杂质水平始终低于控制阈值，只要申请人对数据进行了适当的评估并证明已对元素杂质进行了足够的控制，则不再需要额外的控制。元素杂质常用的检测方法有电感耦合等离子体原子发射光谱（ICP-AES）、电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）、原子吸收光谱法（AAS）

五、  残留溶剂

定义：药物中的残留溶剂定义为在原料药或辅料的生产中以及制剂制备过程中使用或产生的有机挥发性化合物。由于残留溶剂并不能助益治疗，故应尽可能除去所有残留溶剂，以符合制剂质量标准、生产质量管理规范或其他质量要求。

分类：残留溶剂分为三类，1类溶剂为已知的或强疑似人体致癌物以及环境危害物，是应避免的溶剂；2类溶剂由于其固有毒性，是应限制的溶剂；3类溶剂是低潜在毒性的溶剂。1、2类残留溶剂限度可参考ICH Q3C，3类溶剂的PDE为每天50 mg或更少，换算为浓度为0.5%（5000ppm）。此外，还有一些没有足够毒理学数据的溶剂，故无PDE值。