一、指南的背景与历史沿革

1.1 铝毒性问题的发现与法规演进

铝作为地壳中最丰富的金属元素之一，广泛存在于水、食物及药品中。然而，其在肠胃外营养（Parenteral Nutrition, PN）中的潜在毒性问题自20世纪80年代起逐渐受到关注。早期研究发现，长期接受PN的患者（尤其是肾功能不全者和早产儿）因铝蓄积易出现骨软化症、神经系统损伤及微细胞性贫血等病症。例如，Bishop等人（1997年）的研究表明，接受含铝量为45 mcg/kg/day标准PN的早产儿，在18个月时发育评估得分显著低于使用低铝PN的对照组。这一发现推动了监管机构对铝暴露的严格管控。

美国食品药品监督管理局（FDA）于1990年代初开始规范肠胃外药物中的铝含量，并在《联邦法规》（21 CFR 201.323）中明确规定：大体积肠胃外药物（Large Volume Parenteral, LVP）的铝浓度不得超过25 mcg/L。然而，小体积肠胃外药物（Small Volume Parenteral, SVP）及药房大包装（Pharmacy Bulk Package, PBP）的铝含量限值未被明确界定。由于SVP常作为PN混合液的添加剂（如电解质、维生素、氨基酸等），其铝暴露的累积效应成为潜在风险。为此，FDA于2025年发布了《小体积肠胃外药物产品和药房大包装的铝含量及标签建议》指南草案，旨在通过科学计算和系统控制措施，确保总铝暴露（Total Aluminum Exposure, TAE）不超过每日4-5 mcg/kg/day的安全阈值。

1.2 指南的核心目标

该指南的核心目标包括：

1.风险量化：通过个体铝暴露（Individual Aluminum Exposure, IAE）与TAE的关联模型，明确SVP的铝浓度限值（Aluminum Concentration Limit, ACL）；

2.生产指导：提供从配方设计到容器选择的全流程控制策略，减少铝污染；

3.标签规范：统一处方信息与容器标签的铝毒性警示内容，确保临床安全使用。

二、铝暴露的风险分析

2.1 铝毒性的病理机制与高危人群

铝的毒性主要表现为对骨骼、中枢神经系统和造血功能的损害。其作用机制包括：

•骨骼毒性：铝取代骨骼中的钙离子，抑制羟基磷灰石结晶形成，导致骨矿化障碍；

•神经毒性：铝在脑组织中沉积，引发氧化应激和神经元凋亡，表现为认知功能下降或癫痫；

•造血抑制：铝干扰铁代谢，诱发微细胞性贫血。

高危人群主要包括：

1.早产儿与婴儿：肾功能未发育完全，铝清除率低，且需长期PN支持；

2.慢性肾病患者：肾小球滤过率下降导致铝排泄障碍；

3.长期接受PN的患者：如短肠综合征或严重消化道疾病患者。

2.2 铝污染的来源与暴露路径

SVP中的铝污染主要来源于以下环节：

1.原材料与辅料：如含铝的磷酸盐或硫酸盐添加剂；

2.生产设备与工艺：不锈钢设备或铝制容器在高温灭菌过程中释放铝离子；

3.包装材料：玻璃安瓿或胶塞在储存期间铝的渗漏（尤其在pH极端条件下）。

PN混合液中，LVP与SVP的铝暴露叠加效应显著。例如，若一名3 kg婴儿每日接受80 mL/kg/day的LVP（含铝25 mcg/L），其铝暴露量已达2 mcg/kg/day，接近安全阈值的50%。此时，SVP的铝贡献需严格控制以避免超标。

三、铝暴露的量化计算方法

3.1 总暴露量（TAE）与个体暴露（IAE）的关系

指南提出TAE由LVP（IAELVPtotal）与SVP（IAESVPtotal）的铝暴露共同构成，计算公式为：          

其中，IAELVPtotal默认按LVP铝浓度25 mcg/L计算（即0.025 mcg/mL），结合日剂量体积（mL/kg/day）得出：          

IAESVPtotal则取决于SVP的数量及单个SVP的IAE（即IAESVP）。为确保TAE≤5 mcg/kg/day，IAESVP需设定上限。例如，若IAELVPtotal为2 mcg/kg/day，则IAESVPtotal应≤3 mcg/kg/day；若计划使用5种SVP，则单个SVP的IAE应≤0.6 mcg/kg/day。

3.2 铝浓度限值（ACL）的推导

ACL的计算基于以下公式：          

案例解析：以锌氯化物注射液为例，其规格为1 mg/mL锌，推荐最大剂量为0.3 mg/kg/day，铝浓度≤150 mcg/L：          

若开发者拟设定IAE为0.6 mcg/kg/day，则ACL可计算为：          

但若需进一步降低风险（如允许添加更多SVP），可将IAE设为0.3 mcg/kg/day，此时ACL调整为1000 mcg/L。

3.3 特殊剂型的计算调整

对于以氨基酸剂量为基础的药物（如半胱氨酸盐酸盐），ACL公式需引入氨基酸参数：          

以半胱氨酸HCl为例，若IAE=0.6 mcg/kg/day，半胱氨酸浓度34.5 mg/mL，剂量为15 mg/g AA（氨基酸4 g/kg/day）：          

此调整反映了剂量参数对ACL的直接影响。

四、铝污染的控制措施

4.1 生产环节的全流程干预

1.配方优化：避免使用含铝辅料，选择非铝盐缓冲剂（如有机酸盐）；

2.原材料控制：对原料药及包装材料进行铝含量筛查，建立供应商质量档案；

3.工艺改进：

1.减少高温灭菌时间，降低金属析出风险；

2.采用离子交换或超滤技术去除工艺中的铝杂质；

4.包装选择：优先使用低铝玻璃（如I型硼硅玻璃）或塑料容器，避免pH敏感型配方与玻璃的相互作用。

4.2 质量控制与风险评估

•检测方法验证：采用电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）等高灵敏度技术，确保检测限低于ACL值；

•生命周期管理：对已上市产品每2年重新评估铝暴露风险，必要时提交补充申请调整规格；

•特殊人群考量：针对早产儿设计专用低铝制剂，明确标签中的“使用限制”条款。

4.3 标签与临床警示

1.处方信息（Prescribing Information）：

1.禁忌与警示：在“警告与注意事项”中明确铝毒性的累积风险，提示肾功能监测；

2.用法用量：标注“总暴露量≤5 mcg/kg/day”的使用限制，并交叉引用“特定人群使用”章节；

3.儿科使用：强调早产儿及2岁以下儿童的高风险性，建议避免使用未验证安全性的SVP。

2.容器标签：直接标注铝浓度限值（如“含铝≤X mcg/L”），冻干粉剂需注明复溶后浓度。

4.4 法规合规与供应链管理

•ANDA申请要求：仿制药需证明与原研药在铝控制策略上的等效性，差异需提供充分科学依据；

•短缺应对机制：涉及铝污染召回或工艺变更时，需提前向FDA药品短缺办公室报备，协同保障供应。

五、总结与展望

该指南通过量化模型（IAE→ACL）与多维度控制措施，构建了科学系统的铝风险管理框架。未来，随着检测技术的进步（如电感耦合等离子体质谱ICP-MS）和新型包装材料的研发（如纳米涂层容器），铝污染的控制精度将进一步提升。同时，指南鼓励行业采用“质量源于设计”（QbD）理念，在药物开发早期即纳入铝风险评估，从而在保障疗效的同时最大化患者安全。