一、背景与痛点：原有工艺的致命缺陷

结核病药物TBI-223的关键中间体 6-(2-氟-4-硝基苯基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷（1） 的传统合成路线（Scheme 1A）存在两大痛点：

1.高成本中间体5的合成： 

o需通过磺酰胺保护/脱保护（Mg/MeOH）制备螺环胺5（收率仅59%），且脱保护步骤过滤困难，放大收率骤降。

o胺 5 需转化为草酸盐储存，但该盐稳定性差，无法长期存放。

2.贵金属依赖与设施限制： 

o改进路线使用苄胺环化后需Pd/C氢解脱苄，钯成本高昂且氢化设施在仿制药企业中普及率低，增加API成本。

二、创新策略：反应顺序反转的化学逻辑

作者提出颠覆性思路——将螺环形成步骤置于芳胺烷基化之后（Scheme 1B）：

1.直接双N-烷基化：弱亲核性芳胺2（pKa=20.9）与双溴甲基氧杂环丁烷3（BBMO）环化，一步构建螺环骨架。

2.避免中间体5：省去不稳定螺环胺5 的合成与纯化步骤，从源头降本。

3.原料易得性： 

o芳胺2 可通过SNAr反应（NH₃ + 3,4-二氟硝基苯）高收率制备； 

oBBMO（3）由阻燃剂TBNPA（4）环化合成。

  化学机理突破：          
  强吸电子基（-NO₂, -F）显著降低芳胺亲核性，传统认知难以实现高效烷基化。但作者发现：

·碱促进去质子化是反应关键（NaOH/KOH使芳胺转化为强亲核性芳胺阴离子）；

·分子内环化动力学优势（一级反应）抑制双分子副反应（二级反应）。

三、核心难点与优化策略

难点1：烷基化条件筛选与溶剂选择

·初筛结果： 

o极性溶剂（水、乙醇）几乎无反应；乙腈需额外优化。 

o突破点：DMSO/NaOH体系（94%转化率）和磺烷（Sulfolane）/NaOH（90%转化率）。

·选择磺烷的原因： 

o沸点高（285℃）、热稳定性优于DMSO（避免碱性条件下分解风险）；

o工业级含3%水（熔点↓，便于输送），符合GMP生产要求。

难点2：副产物6的控制

·杂质来源：双分子烷基化副产物 6（bis-aniline adduct），HPLC占比达10-15%。

·DOE优化： 

o增加BBMO当量、碱当量、溶剂体积可抑制 6 生成（浓度效应抑制双分子反应）；

o最佳条件：BBMO 1.2 eq, NaOH 2.5 eq, 磺烷10 V, 80℃。 

难点3：加料方式的科学设计

·关键发现： 

o传统一次性加料 → 副产物 6 占比11%（Entry 1）；

o预混2+3滴加到热碱溶液 → 产物1占比92%，杂质 6 仅2%。

·科学逻辑： 

o低浓度 2 促进分子内环化（一级动力学），抑制分子间副反应（二级动力学）； 

o避免局部高碱度导致BBMO水解。

四、工艺放大与分离创新

BBMO（3）的百克级合成（Table 3）

·Schotten-Baumann环化优化： 

oPTC选择：TBABr替代TBAHS，减少杂质； 

oNaOH增至3.5 eq，抑制消除副产物（3-溴-2-(溴甲基)-1-丙烯）； 

o蒸馏后纯度>95%，收率72%（400 g规模）。

中间体1的分离突破

·传统问题：磺烷高沸点导致产物分离困难，水沉淀需40 V水，纯度波动。 

·创新方案： 

1.反应后加水中和（1N HCl调pH 5-6）； 

2.仅需10 V水即可沉淀，收率85-87%，纯度>99%（100 g规模）。 

·结晶强化：乙醇重结晶得单晶，X射线证实平面螺环结构，为后续修饰提供依据。

五、工艺经济性飞跃

·总收率对比： 

o新路线（4→3→1）：62%（两步累计）；

o旧路线（4→5→1）：38-53%（文献值）。 

·成本降低54%（基于原料成本分析），避免钯催化剂和危险试剂（NaH/DMF）。