苯磺酸氨氯地平，化学式为C26H31ClN2O8S，是一种长效钙离子通道抑制剂，临床上用于治疗心血管疾病如高血压、心绞痛和充血性心脏停搏。

一、目标化合物：氨氯地平杂质F

CAS：140171-66-0

HPLC≥95%，MS：395[M+1]

保存：干燥、避光、密封，2~8℃

二、项目所需常用试剂（reagent）

1、60% NaH（Sodium hydride）

氢化钠属于离子晶体，类盐化合物，其中氢为负一价离子。加热时不稳定，不待熔化即分解，氢化钠跟水发生水解反应生成氢氧化钠并放出氢气。氢化钠纯品为银色针状晶体，市面上出售的氢化钠商品一般为细微结晶性灰色粉末，以25%～63%比例分散在油中。相对密度0.92。氢化钠结晶是岩盐型结构(晶格常数a=0.488nm)，和氢化锂一样在离子结晶中氢是以阴离子形态存在。生成热为69.5kJ·mol-1，在800℃高温下分解为金属钠和氢气。氢化钠能与水、低级醇类可产生剧烈反应，会引起燃烧或爆炸。在湿空气中能自动着火。溶于熔融的氢氧化钠、不溶于液氨、苯、二硫化碳、四氯化碳。在中等温度时氢化钠与液氨作用而成氨基钠。在高温下氢气直接和金属钠反应虽可制取氢化钠，但在工业上是用像煤油那样的矿物油，添加像蒽那样的分散剂，将金属钠悬浮于其中，和高压氢气反应制成氢化钠。生成物用己烷洗涤，在氮气流中干燥后，密封于惰性气体中贮存，或就在石蜡油中原封不动地进行处理。

CAS：7646-69-7  MW：24

2、哌啶（Piperidine）

无色液体，有像胡椒的气味。能与水混溶，溶于乙醇、乙醚、丙酮及苯。35%哌啶的恒沸水溶液沸点为92.8℃；pKa11.1；碱性略强于吡啶。与酸成盐，化学性质与脂肪仲胺相似一种强有机碱，与无机酸作用生成盐。能与蒸汽一同挥发。用于制药，主要是盐酸哌啶和硝酸哌啶（片状晶体，熔点110℃）。也用于其他有机合成，并用作环氧树脂的熟化剂等。由吡啶经氢化而制得，具有较强的还原性。

CAS：110-89-4  MW：85.15

三、合成路线及实验

合成路线：

实验步骤一：

投料比例：

实验操作：

取250mL两口瓶，加入THF（75 mL），氮气保护下，于-10°C下加入60%NaH（2.17 g, 39.23 mmol），搅拌5分钟后，滴加SM-1（6.2 g, 26.15 mmol）的DMF（20 mL）溶液，加完后于-10°C搅拌反应1小时。于-10°C向反应液中滴加SM-2（4.24 g, 24.85 mmol）的THF（15 mL）溶液，滴完后，缓慢升至室温，搅拌反应过夜。TLC（PE:EtOAc=2:1， R_f=0.40）监测，有部分原料剩余，停止反应。将反应液倒入饱和NH₄Cl水溶液中，用EtOAc（100 mL*2）萃取，有机相用饱和食盐水洗涤（100 mL*3），无水Na₂SO₄干燥，滤液浓缩至干，粗品柱层析（PE:EtOAc=10:1~3:1）得到产物为白色粘稠状半固体，TLC点板含量约为50%，8.5 g，直接用于下一步反应。

实验步骤二：

投料比例：

实验操作：

取100mL单口瓶，加入化合物1（8.5 g, 10.0 mmol）和异丙醇（50 mL），充分搅拌混匀后加入邻氯苯甲醛（2.5 g, 10.0 mmol），哌啶（85.0 mg, 1.0 mmol）和乙酸（60.0 mg, 1.0 mmol），于40°C搅拌反应，约10分钟后全部溶解，继续搅拌反应过夜。TLC（PE:EtOAc=2:1， R_f=0.70）监测，原料反应完全，停止反应。将反应液浓缩，残余物用EtOAc稀释，依次用饱和NaHCO₃水溶液和饱和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，滤液浓缩至干，粗品柱层析（PE:EtOAc=10:1~4:1）得到产物为浅黄色粘稠状液体，4.4 g，产率53.86%。

实验步骤三：

投料比例：

实验操作：

取100mL单口瓶，加入化合物2（4.4 g, 4.91 mmol）和异丙醇（15 mL），加热至80°C搅拌，完全溶解后，加入化合物2A（561.11 mg, 4.91 mmol），于80ۜ°C下搅拌反应5小时。LCMS监测原料反应完全，停止反应。将大部分异丙醇浓缩，残余物用EtOAc（10 mL）稀释，过滤，滤饼固体用少量EtOAc洗涤，真空干燥得到产物为类白色固体，1.0 g，产率38.7%。

实验步骤四：

投料比例：

实验操作：

取25mL单口瓶，加入化合物3（1.0 g, 1.90 mmol）和甲胺甲醇溶液（5 mL），室温搅拌反应2小时。TLC（DCM:MeOH=10:1， R_f=0.45）监测，原料反应完全，已有新的主点生成，停止反应。将反应液浓缩，粗品柱层析（DCM:MeOH=70:1~50:1）得到游离产物，用DMC（10 mL）稀释，室温通入HCl气体并搅拌10分钟，于30°C浓缩，用DCM带三次，真空干燥得到产物为浅黄色粉末状固体，330 mg，产率40.16%。

（备注：通入HCl气体时，避免接触乙醇和乙酸乙酯，因其可能会在酸性条件下导致酯交换的副产物；另外产物成盐酸盐后，易吸潮。）