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晶型表征的方法解析和案例之晶型

来源:本站      2024-05-04
导读:常用于晶型表征的有:粉末X射线衍射法(PXRD)、红外光谱法(IR)、差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)等。多晶型原料药研究过程,晶型鉴别最简单的方法是DSC(简单是因为有的企业有DSC,但不一定有PXRD),最权威的是PXRD,溶剂化物和水合物最直接的是TGA。红外更多应用于已知晶型的数据积累,支持性数据。DSCDSC可

常用于晶型表征的有:

  • 粉末X射线衍射法(PXRD)、红外光谱法(IR)、差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)等。

  • 多晶型原料药研究过程,晶型鉴别最简单的方法是DSC(简单是因为有的企业有DSC,但不一定有PXRD),最权威的是PXRD,溶剂化物和水合物最直接的是TGA。红外更多应用于已知晶型的数据积累,支持性数据。

DSC


DSC可以提供工艺安全相关的热数据、分解温度(on set)和分解热量,也能用于晶型表征。

DSC提供的熔化吸热峰可用于晶型鉴别。一般单一晶型样品会出一个熔化吸热峰,基线很平。如果DSC出现两个峰:

  • 可能性1

其中一个可能是溶剂化物中溶剂或者水合物中水的吸热峰,另一个是晶体失去溶剂或者水后的熔化吸热峰。该吸热峰可能和无水或者无溶剂晶型的吸热峰一样,也可能不一样,为什么呢?

因为溶剂分子或者水分子和API之间的作用力不一样,有的作用力比较强,如果溶剂或者水分子镶嵌在API晶格中,或者对晶格有明显的的作用,其离去对API晶格有影响,那么这个吸热峰就会和无水物或者无溶剂物的吸热峰不一样,而且这种溶剂或者水分子的吸热峰一般比较窄。

如果溶剂分子或者水分子和API之间的作用力很弱,有点像游离溶剂或者游离水的感觉,其离去不会影响API原有的晶格,此时吸热峰和无水物或者无溶剂物的吸热峰一样,而且这种溶剂或者水分子的吸热峰一般比较宽,有时候不明显。这种作用力比较弱的溶剂化物或者水合物的PXRD和无水物或者无溶剂物的PXRD很可能非常相似,很难区分。此时只能借助TGA了。

  • 可能性2:

两个晶型,样品是混晶,有时候通过积分可以初步判断混晶比例。

如果DSC测试样品过程升温速率慢,还可能发生晶型转化产生三个峰,例如晶型I的熔化吸热峰,结晶放热峰,新晶型II的熔化吸热峰。这种情况少,但是不要忽略。

有时候因为两个晶型熔点相差很小,DSC数据即使是一个熔化吸热峰,也不能代表样品是单一晶型。

TGA


TGA用于晶型表征,不如PXRD和DSC广泛,更多的应用在溶剂化物和水合物方面。利用TGA可以测定溶剂化物或者水合物的含量,例如半水和物,一水合物,半乙醇化物等。

同时TGA也能用于区分是游离态的水还是结晶水,游离态水逐渐失重(一般低于100度),曲线很缓和,结晶水在特定温度下失重(一般高于100度)。对于上文提到的溶剂或水和API的作用力很小的晶型情况,TGA的失重曲线也是很缓的,而且水的失重温度可能不是100度,所以此时TGA无法区分游离态水和结晶水。

API水合物或者溶剂化物,游离态和结晶态到底怎么区分?小编觉得,因为存在分子间作用力小的案例,所以两者很难区分。解决方案,只要工艺得到晶体不是无定形,同时TGA显示有1个水(假设数据),获得的晶型还是稳定的,那就是一水合物,何苦为难自己去研究这一个水是游离还是结晶,还是一半游离一半结晶,该方案的前提是晶型相对稳定。如果是仿制药,查找已报道一水合物数据,进行对比;如果是新药,研究稳定性,稳定性无问题那就是一水合物。

对于已确定的水合物或者溶剂化物,水的含量也可以用KF测定,溶剂可用HNMR测定。

有些多水和物,结晶水可能不是一次失重,根据结合作用力的大小,可能是梯度失重。

PXRD


PXRD是普遍应用、权威性强的晶型鉴别工具。

其谱图提供了三个关键因素:衍射峰数量、2θ值衍射峰位置(误差范围在±0.2°内)、衍射峰的相对峰强度(误差在±5%)。其中衍射峰个数和衍射峰位置更关键,强度有时候受到配样等外界因素影响,鉴别晶型方面相比衍射峰数量和位置,地位低一些。

PXRD谱图有一处不一样也要仔细分析,是非晶型杂质造成的,还是新晶型,还是含有不同晶型杂质。只多个衍射峰可能是新晶型,也可能是杂质。

晶型定量需要有单晶等标准晶型做对照品,一般很难获得。所以晶型杂质这个概念一直存在,也有应用,但是普遍性不强,因为标准晶型不容易获得。

案例


案例一

  • 下图是MK-8970两种晶型(非溶剂化合物和非水合物的form 1和form 2)的DSC和TGA:绿色是DSC数据图,粉色是TGA的数据图,基线很平的,无异常峰和失重峰。

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案例二

  • 下图是某API正丙醇溶剂化物的TGA和DSC(正丙醇沸点92度):

  • DSC有三个吸热峰,第一个是溶剂正丙醇吸热峰,温度72度。第二个吸热峰可能是另一个晶型产物(文献没有提及),第三个是失去正丙醇的晶体熔化吸热峰。

  • TGA的失重曲线很窄,74.8度失重,失重10.77%,理论上如果溶剂和API摩尔比是1比1,应该失重12.65%,所以这个溶剂不是当量的。

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案例三

  • 某API半水合物和无水合物的TGA和DSC数据(理论半水和物含水2.2%)。

  • 半水合物的DSC基线不平,是因为有很宽的水的吸热峰,非常不明显,此时采用DSC测水可能会忽略。失去水后,晶体熔化的吸热峰的温度和无水合物的熔化吸热峰温度不一样。

  • TGA有很明显的失重,但是曲线不是很陡,失重量是2.6%,稍高于理论含水量2.2%。KF测的水分2.3%

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案例四

  • 阿立哌唑的三种晶型,Form I,Form III和一水合物(理论含水3.86%)。三种晶型DSC和TGA的数据。

  • Form I,Form III的TGA无失重,说明非水合物和溶剂化物。DSC单一的熔化吸热峰,分别149.2度和139.2度。说明晶型单一并且稳定。

  • 一水合物,DSC有三个吸热峰,第一个是65-85度很宽的吸热峰,非常不明显。第二个和第三个很尖锐的吸热峰,分别124.7度和140.1度。TGA有两段失重,第一段很缓,第二次有点陡,总失重3.94%和理论值3.86相似。说明这一个结晶水和API分子晶格作用力不一样,可能水分子占据的晶格位置不一样。

  • 把一水合物在130度干燥后失水后,PXRD和Form III一样,DSC熔化吸热峰很接近,139.2度和140.1度。

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本文最后更新于2024-05-04 12:24:21,如果你的问题还没有解决,可以加入交流群和群友们一起讨论。