一、摘要

本试验对XXXXXX有限公司提供的聚丙烯输液袋（含聚丙烯组合盖）进行相容性研究。参考《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》，选择合适的模拟溶剂（制剂溶液、pH3酸性提取液、pH10碱性提取液、15%乙醇溶液）和提取条件对聚丙烯输液袋（含聚丙烯组合盖）进行模拟提取试验，预测可能迁移到药品的目标浸出物，并对目标浸出物的检测方法验证及稳定性考察期间的浸出量检测。

二、研究结果汇总

提取研究和迁移研究的试验结果表明，3批葡萄糖注射液（批号：XXXXX、XXXX、XXXXX03；时间点：0月、长期3月、长期6月、加速3月、加速6月样品）中，聚丙烯输液袋（含聚丙烯组合盖）中所含的11种元素杂质（Cd、Pb、As、Hg、Co、V、Ni、Li、Sb、Cu、Al）、6种不挥发物（抗氧剂1076及抗氧剂降解物3,5-二叔丁基-4-羟基苯丙酸、抗氧剂168、抗氧剂330、抗氧剂1010及抗氧剂降解物2,4-二叔丁基苯酚）、4种挥发性及半挥发性有机物（苯酚、邻甲酚、4-甲基苯酚、1-甲基吡咯-2-甲醛）、3种亚硝胺杂质（NDMA、NDEA、NDBA）的量均符合安全性要求。

（1）提取研究阶段

采用电感耦合等离子体质谱仪（ICP-MS）对模拟提取溶液中可能存在的元素进行定性全扫描（共73种）。根据模拟提取溶液扫描结果、模拟提取溶液半定量结果、ICH Q3D指导原则要求及包材中存在的可能性，确定目标浸出元素Cd、Pb、As、Hg、Co、V、Ni、Li、Sb、Cu、Al共11种元素，对这11种元素进行检测方法验证。

采用顶空-气相色谱质谱联用仪（HS-GC-MS）对模拟提取溶液中可能存在的挥发性有机物进行全扫描，检出4个杂质，扫描结果与数据库匹配后，分别为苯酚、邻甲酚、4-甲基苯酚、1-甲基吡咯-2-甲醛，将针对这4个杂质进行方法开发，并进行方法学验证。

采用三重四级杆-气相色谱质谱联用仪（GC-MS/MS）对模拟提取溶液中可能存在的半挥发性有机物进行全扫描，检出2个杂质，扫描结果与数据库匹配后，分别为邻甲酚、4-甲基苯酚，将针对这两个杂质进行方法开发，并进行方法学验证。

采用液相色谱仪（HPLC）对模拟提取溶液中抗氧剂进行检测，检出了抗氧剂1076及抗氧剂降解物3,5-二叔丁基-4-羟基苯丙酸，未检出抗氧剂168、抗氧剂330、抗氧剂1010及抗氧剂降解物2,4-二叔丁基苯酚，但4个抗氧剂为包装系统聚丙烯输液袋及聚丙烯组合盖材料的添加物，其与药液接触后，4个抗氧剂及降解产物有迁移进入药液的风险，需在稳定性考察过程中进行监控，相应检测方法需完成方法学验证。

采用三重四级杆-气相色谱质谱联用仪（GC-MS/MS）对模拟提取溶液中可能存在的亚硝胺类杂质进行检测，检出4个亚硝胺杂质，分别为NDMA、NDEA、NDBA、NEiPA，其中NDEA、NDBA检出量较多，pH3提取溶液、pH10提取溶液、制剂提取溶液中这两个杂质均超出了限度浓度，pH3提取溶液、pH10提取溶液、15%乙醇溶液中的NDMA检出量在限度浓度的30%以下，制剂提取溶液中的NDMA超出限度浓度的30%，而NEiPA的检出量基本在限度浓度的30%以下，因此将针对NDMA、NDEA、NDBA三个化合物开发检测方法，需在稳定性考察过程中进行监控，并对相应检测方法进行方法学验证。而NEiPA的检出量基本在限度浓度的30%以下，可不进行监控。

采用三重四级杆-气相色谱质谱联用仪（GC-MS/MS）对模拟提取溶液中可能存在的多环芳烃类杂质进行检测，4份提取溶液均未检出多环芳烃，后续可不关注该类物质。

采用三重四级杆-气相色谱质谱联用仪（GC-MS/MS）对模拟提取溶液中可能存在的2-巯基苯并噻唑进行检测，4份提取溶液均未检出2-巯基苯并噻唑，后续可不关注该物质。

（2）迁移研究阶段

葡萄糖注射液（批号：XXXXX、XXXX、XXXXX03；时间点：0月、长期3月、长期6月、加速3月、加速6月样品）中，11种元素杂质（Cd、Pb、As、Hg、Co、V、Ni、Li、Sb、Cu、Al）均未检出；5种不挥发物（抗氧剂1076、抗氧剂168、抗氧剂330、抗氧剂1010及抗氧剂降解物2,4-二叔丁基苯酚）均未检出；4种挥发性及半挥发性有机物（苯酚、邻甲酚、4-甲基苯酚、1-甲基吡咯-2-甲醛））均未检出；3种亚硝胺杂质（NDMA、NDEA、NDBA））均未检出；抗氧剂降解物3,5-二叔丁基-4-羟基苯丙酸略有检出，均未超过安全阈值，安全性风险比较低。